中醫(yī)治療化療所致骨髓抑制的研究進(jìn)展

蘇軻， 司文濤， 侯愛畫

煙臺(tái)市中醫(yī)醫(yī)院，山東 煙臺(tái) 264000

美國癌癥學(xué)會(huì)官方期刊《臨床醫(yī)師癌癥雜志》在線發(fā)表的“2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)”報(bào)告顯示，2018年全球?qū)⒂写蠹s1810萬癌癥新發(fā)病例和960萬癌癥死亡病例[1]。2014年的數(shù)據(jù)顯示，我國癌癥新發(fā)病例380.4萬例以及死亡病例229.6萬例，總體而言，在全球184個(gè)國家和地區(qū)中，中國惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率位居中等偏上水平，但部分惡性腫瘤如胃癌、肝癌和食管癌等發(fā)病率及死亡率約占全球一半[2]，我國癌癥防控形勢嚴(yán)峻?；熓菒盒阅[瘤常規(guī)治療的方法之一，在臨床上廣泛應(yīng)用。但化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生一定程度的損害，從而出現(xiàn)骨髓抑制、脫發(fā)、皮疹、惡心嘔吐等不良反應(yīng)[3]。而這些毒副反應(yīng)里最為常見的就是骨髓抑制[4]，這也是導(dǎo)致化療中斷的主要原因之一。近年來，中醫(yī)藥專家在防治化療所致骨髓抑制方面開展了卓有成效的工作。以孫燕院士為代表的西醫(yī)腫瘤專家也認(rèn)為“中西醫(yī)結(jié)合的方法不僅僅在臨床上已經(jīng)被證明有可行性，而且也正在被藥理學(xué)、免疫學(xué)和分子生物學(xué)從理論上闡明”[5]。大量的研究結(jié)果也證實(shí)了中醫(yī)的方法確實(shí)能夠有效減輕化療所致的骨髓抑制等毒副反應(yīng)，本文將對(duì)近年來針對(duì)中醫(yī)藥防治化療所致骨髓抑制開展的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 化療所致骨髓抑制的常規(guī)治療

化療藥物所致的骨髓抑制以外周血中白細(xì)胞、紅細(xì)胞或血小板計(jì)數(shù)下降[6-9]為主要表現(xiàn)。針對(duì)白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞減少，主要給予粒細(xì)胞集落刺激因子(Granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）或巨噬細(xì)胞集落刺激因子(Granulocytemacrophage colony stimulating factor，GM-GSF）[10]等藥物治療，其主要的作用機(jī)制均是促進(jìn)造血祖細(xì)胞分裂增殖和分化成熟。雖然G-CSF治療粒細(xì)胞減少癥起效較快，但有專家認(rèn)為對(duì)沒有出現(xiàn)粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的患者，不應(yīng)當(dāng)給予用G-CSF來常規(guī)治療[11，12]。此類藥物最主要的不良反應(yīng)是可能出現(xiàn)明顯的骨痛[13]；針對(duì)血小板減少，主要給予促血小板生成素、白介素-11或血小板生成素等藥物治療。這類藥物主要是通過促進(jìn)骨髓內(nèi)巨核細(xì)胞成熟，而發(fā)揮促進(jìn)血小板增殖分化的作用[14，15]。其主要缺點(diǎn)是藥物起效時(shí)間較長，如果血小板過低或已經(jīng)出現(xiàn)了明顯的出血癥狀時(shí)，則需要輸注血小板來治療[16]；化療相關(guān)性貧血的發(fā)生概率大約為70%～90%[19，20]，而多種作用機(jī)制不同的化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用也可能會(huì)增加血紅蛋白減少的發(fā)生率[20]。對(duì)嚴(yán)重的貧血，需要輸注濃縮紅細(xì)胞懸液來治療，若患者同時(shí)伴有活動(dòng)性出血以及血容量不足的情況，可以考慮輸全血治療[14]，藥物治療方面促紅細(xì)胞生成素對(duì)化療所致的貧血有一定療效，但起效時(shí)間較長?？傊?，針對(duì)化療所致骨髓抑制，常規(guī)治療主要給予刺激造血細(xì)胞增殖或輸血等對(duì)癥治療，這些治療方法可能會(huì)引起比較嚴(yán)重的并發(fā)癥或存在較大的潛在風(fēng)險(xiǎn)，部分藥物治療也存在起效時(shí)間長，療效持續(xù)時(shí)間較短等問題，因些仍需要進(jìn)一步加強(qiáng)治療方法和藥物的研究探索。

2 中醫(yī)對(duì)化療所致骨髓抑制的研究進(jìn)展

2.1 中醫(yī)對(duì)化療所致骨髓抑制病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

由于化療所致骨髓抑制是現(xiàn)代藥物所造成的毒副作用，在經(jīng)典的中醫(yī)古籍文獻(xiàn)中并未記載，根據(jù)其在臨床上所表現(xiàn)出來的“少氣懶言、全身乏力疲倦、聲音低沉、動(dòng)則氣短、易出汗、面色萎黃、舌淡而胖，邊有齒痕，脈弱”等癥狀，多可將其歸入“虛勞”“血虛”等范疇[21]，如《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治第六》曰：“脈虛弱細(xì)微者，喜盜汗也……虛勞里急，悸，……四肢酸疼，手足煩熱……”；又《諸病源候論·虛勞病諸候》曰：“虛勞則臟腑不和，脾胃氣弱，……虛勞之人，精髓萎竭，血?dú)馓撊?，陰陽俱虛，……”；《醫(yī)宗必讀·虛勞》曰：“夫人之虛，不屬于氣，即屬于血，五臟六腑，莫能外焉”?，F(xiàn)代醫(yī)家對(duì)于化療所致骨髓抑制的病機(jī)有不同的認(rèn)識(shí)，如盧蘇認(rèn)為化療導(dǎo)致機(jī)體陰陽俱損是本病的基本病機(jī)[22]；傅華州[23]則認(rèn)為脾虛和腎虛是兩大重要因素，再加上了藥毒、癌毒和情志不暢等外在因素的共同作用導(dǎo)致了骨髓抑制的發(fā)生；侯天將[24]則認(rèn)為，癌毒和化療藥毒共同作用導(dǎo)致是骨髓抑制的病機(jī)?？傊?，中醫(yī)對(duì)化療所致骨髓抑制的病因病機(jī)雖然還沒有形成完全統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，但以虛證為主的病機(jī)得到大多數(shù)醫(yī)家的認(rèn)同，其中以《諸病源候論·虛勞病諸候》中所載“精髓萎竭，血?dú)馓撊?，陰陽俱虛”的理論最有代表性。現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)本病的認(rèn)識(shí)在虛證的基礎(chǔ)上，又加入了癌毒、藥毒等機(jī)理，形成了不同的理論體系和治療方法。

2.2 中醫(yī)防治化療所致骨髓抑制的研究進(jìn)展

2.2.1 單味中藥及提取物防治化療所致骨髓抑制的臨床研究進(jìn)展

在辨證施治的指導(dǎo)下，單味中藥中補(bǔ)氣、補(bǔ)腎及活血類用于防治骨髓抑制的研究比較常見[25]。針對(duì)人參、紅景天、鹿角霜等單味中藥防治骨髓抑制的機(jī)制認(rèn)識(shí)也取得一定進(jìn)展，呂新勇[26]研究發(fā)現(xiàn)人參多糖注射液對(duì)減輕環(huán)磷酰胺所引起的骨髓抑制有較好的效果；張新勝等[27]通過將紅景天苷作用于骨髓抑制模型小鼠，發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以升高骨髓細(xì)胞中的SP及神經(jīng)激肽-1受體表達(dá)，從而促進(jìn)骨髓恢復(fù)造血功能；全天一等[28]用鹿角霜治療惡性腫瘤化療后導(dǎo)致白細(xì)胞減少的患者，發(fā)現(xiàn)鹿角霜可以增加白細(xì)胞計(jì)數(shù)，減輕化療毒副作用，同時(shí)對(duì)肝功能也具有一定的保護(hù)作用；高曉霞等[29]研究發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉提取物肉蓯蓉多糖能促進(jìn)造血母細(xì)胞分化，促進(jìn)造血，減輕骨髓抑制；孟慧[30]Meta分析發(fā)現(xiàn)斑蝥酸鈉可以防治胃癌患者化療引起的骨髓抑制，并能減輕消化道不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，目前研究多采用單一藥物提取物的方法來探索中藥促進(jìn)骨髓恢復(fù)造血功能的作用機(jī)制，其藥物選擇以補(bǔ)益類中藥居多，而且各藥物的作用機(jī)制也不完全相同，研究方法、研究層次以及技術(shù)水平等方面均還有較大的提升空間，研究結(jié)果也還需要進(jìn)一步明確。

2.2.2 經(jīng)方或驗(yàn)方治療化療所致骨髓抑制的研究進(jìn)展

一項(xiàng)應(yīng)用十全大補(bǔ)湯治療惡性腫瘤的研究發(fā)現(xiàn)[31]，十全大補(bǔ)湯能有效降低患者化療所導(dǎo)致的骨髓抑制程度，改善患者生存狀況。張弦等[32]將60例患者分成對(duì)照組和治療組，觀察八珍湯對(duì)惡性腫瘤化療后骨髓抑制的療效，研究發(fā)現(xiàn)八珍湯對(duì)化療后的骨髓抑制，尤其是對(duì)白細(xì)胞下降的防治具有較好療效。丁昊等[33]通過觀察炙甘草湯防治胃癌患者化療后的骨髓抑制，發(fā)現(xiàn)炙甘草湯能對(duì)化療后的骨髓抑制起到顯著的預(yù)防作用。吳紅花等[34]選取了155例患者觀察甘麥大棗湯對(duì)血液腫瘤患者化療后白細(xì)胞骨髓抑制的干預(yù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)甘麥大棗湯提升白細(xì)胞的作用明顯。鄭軼峰[35]通過觀察右歸丸對(duì)小鼠骨髓細(xì)胞和外周血影響，發(fā)現(xiàn)其不僅有助于使受損的DNA被骨髓細(xì)胞進(jìn)行增殖和分化，而且還可以抑制造血細(xì)胞凋亡，使骨髓造血細(xì)胞增殖與外周血造血細(xì)胞凋亡達(dá)成一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡，以此來恢復(fù)骨髓造血功能。

以上研究可見，近年對(duì)經(jīng)方、驗(yàn)方治療化療所導(dǎo)致骨髓抑制的研究，一般多采用健脾益腎、養(yǎng)血補(bǔ)氣、滋陰溫陽等方劑，比如十全大補(bǔ)湯、八珍湯、歸脾湯、炙甘草湯、甘麥大棗湯、右歸丸、四君子湯等等，這些臨床和實(shí)驗(yàn)研究也均提示傳統(tǒng)方劑對(duì)防治化療所致骨髓抑制有一定的療效。

2.2.3 現(xiàn)代臨床自擬方劑防治骨髓抑制的研究進(jìn)展

自擬方是各臨床專家根據(jù)個(gè)人的臨床經(jīng)驗(yàn)，通過辨證施治自行擬定的一類方劑。其中如陸程潔等[36]將60名辨證為肺脾氣虛(陽虛）的患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各30例，來觀察自擬益氣溫陽方(制附子10 g，生黃芪20 g，干姜6 g，紅景天10 g，莪術(shù)15 g，瓜蔞15 g，仙靈脾15 g，浙貝母15 g，生黃芪20 g，炙甘草6 g）對(duì)非小細(xì)胞肺癌化療所致骨髓抑制的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組在治療期間的嚴(yán)重骨髓抑制發(fā)生率要低于對(duì)照組(P＜0.01），而且治療后的生活質(zhì)量也高于對(duì)照組(P＜0.01），最終的得出了益氣溫陽方能夠降低非小細(xì)胞肺癌骨髓抑制程度，改善臨床癥狀，且不良反應(yīng)小的結(jié)論。崔海忠等[37]自擬充髓填精方(黃芪30 g，太子參、龜板各20 g，菟絲子、熟地、肉蓯蓉、枸杞子、何首烏各15 g，阿膠12 g，姜半夏、陳皮各10 g，砂仁5 g）可以降低血小板和白細(xì)胞骨髓抑制的程度，從而提高患者生存質(zhì)量。楊真[38]選取了51名乳腺惡性腫瘤需接受化療的患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，對(duì)照組在化療時(shí)每天3次口服鹽酸小檗胺片112 mg，骨髓抑制嚴(yán)重的給予注射重組人粒細(xì)胞刺激因子，而治療組在化療時(shí)給予自擬養(yǎng)血地黃湯(黃芪60 g，熟地黃24 g，制黃精、苦參各15 g，澤瀉、牡丹皮、茯苓各9 g，當(dāng)歸、山萸肉、山藥、補(bǔ)骨脂各12 g），結(jié)果發(fā)現(xiàn)自擬養(yǎng)血地黃湯在改善氣虛乏力、提升白細(xì)胞計(jì)數(shù)、降低化療的毒副反應(yīng)方面均有一定療效。謝守泳[39]以自擬方(炙甘草、黨參、何首烏、黃精、黃芪、雞血藤、熟地黃、當(dāng)歸、白術(shù)、補(bǔ)骨脂、茯苓、柴胡、枸杞子、牡丹皮、鹿角膠、花生衣、三七粉）研究乳腺癌化療后的骨髓抑制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)此方能降低外周血三系的骨髓抑制發(fā)生率。顧芳紅[40]發(fā)現(xiàn)三奇湯(人參3 g，天冬15 g，熟地黃20 g，女貞子15 g，黃芪20 g，丹參15 g，阿膠10 g，鹿角霜10 g，黃精20 g，羊蹄根10 g）能有效的防治氣陰兩虛型患者化療的后骨髓抑制，改善患者生活質(zhì)量。王明琦[41]通過研究自擬方劑益氣通絡(luò)解毒方(黃芪40 g，炒白術(shù)、茯苓、北沙參、枸杞子、山慈菇、醋鱉甲、醋龜甲、陳皮、浙貝母各10 g，雞內(nèi)金、白花蛇舌草各20 g，甘草5 g，蜈蚣1條）聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的臨床效果，發(fā)現(xiàn)了此方能對(duì)晚期結(jié)腸癌患者起到減輕化療引起的消化道反應(yīng)和降低化療所致骨髓抑制程度的作用。

以上針對(duì)自擬組方防治骨髓抑制的臨床研究，主要以益氣養(yǎng)血、益精填髓、溫陽通絡(luò)等補(bǔ)益類治法為主，這種基于辨證論治的自擬組方，亦具有較好的臨床療效。

2.2.4 中成藥防治化療所致骨髓抑制的研究進(jìn)展

目前臨床上應(yīng)用的中成藥的種類比較多，劑型有口服顆粒劑、片劑、膠囊，皮下及肌肉注射液或靜脈用藥物等等。針對(duì)中成藥的研究目前已開展的比較多，比如姜娟等[42]對(duì)十一味補(bǔ)氣養(yǎng)血膠囊的研究，將需要化療的乳腺癌患者給予口服十一味補(bǔ)氣養(yǎng)血膠囊治療，結(jié)果顯示十一味補(bǔ)氣養(yǎng)血膠囊可以降低骨髓抑制發(fā)生率。王鑫等[43]觀察裴氏升血顆粒對(duì)非霍奇金淋巴瘤化療所致骨髓抑制的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)裴氏升血顆粒能夠有效的降低非霍奇金淋巴瘤化療所致的骨髓抑制。江丹賢等[44]探索地榆升白片對(duì)應(yīng)用FOLFOX治療結(jié)直腸癌患者所致骨髓抑制的防治作用，研究發(fā)現(xiàn)地榆升白片可以降低化療導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者的血小板和白細(xì)胞的抑制程度。張碩等[45]用Meta分析評(píng)價(jià)參芪扶正注射液減輕化療后的毒副反應(yīng)療效，結(jié)果表明參芪扶正注射液能減輕化療后白細(xì)胞的骨髓抑制，提高患者的生活質(zhì)量。方雪紅等[46]將73名中晚期非小細(xì)胞肺癌行TP方案化療的患者分為觀察組和對(duì)照組，觀察組在化療的基礎(chǔ)上加上了參芪扶正注射液，對(duì)照組單純化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)參芪扶正注射液具有減輕化療所致骨髓抑制作用。

從以上針對(duì)中成藥防治骨髓抑制的臨床研究可以看出，藥物組成以益氣養(yǎng)血類為主，此類藥物大多在臨床上已使用較長時(shí)間，安全性較好，研究結(jié)果也顯示其具有不同程度的臨床獲益。

2.2.5 針灸對(duì)防治化療所致骨髓抑制的研究進(jìn)展

針灸由“針”和“灸”構(gòu)成，是中國特有的治療疾病的手段，也是中醫(yī)學(xué)的重要組成部分之一。針灸是一種“內(nèi)病外治”的醫(yī)術(shù)，是通過經(jīng)絡(luò)、腧穴的傳導(dǎo)作用，以及應(yīng)用一定的操作法，來治療全身疾病。而近年來的研究也證實(shí)了針灸對(duì)改善骨髓造血功能和改善患者的生存質(zhì)量上也有獨(dú)特的療效，尤其是針灸結(jié)合方藥可能會(huì)起到更好的效果[7]。盧珊等[47]設(shè)計(jì)試驗(yàn)觀察了溫針灸對(duì)化療乳腺癌毒副反應(yīng)的防治情況，選取60名乳腺癌需要化療的患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組采用化療加艾灸雙側(cè)氣海、足三里，而對(duì)照組僅進(jìn)行常規(guī)化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)溫針灸對(duì)骨髓抑制，尤其是中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞的骨髓抑制具有明顯的防治作用。彭玉瑩等[48]通過經(jīng)穴探討了針灸防治骨髓抑制的思路，得出結(jié)論針灸可以有效防治化療所致骨髓抑制，并提出了“治神調(diào)氣”的臨床思路。肖彩芝等[49]設(shè)計(jì)了用艾灸聯(lián)合中藥穴位貼敷防治化療所導(dǎo)致的骨髓抑制的試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)此療法可以很好的改善患者化療后骨髓抑制的程度，且無明顯不良反應(yīng)，具有良好的推廣前景。季亞婕等[50]研究了艾灸防治骨髓抑制的現(xiàn)狀，發(fā)現(xiàn)艾灸能促進(jìn)骨骼DNA修復(fù)，改善骨髓造血微環(huán)境從而防治骨髓抑制。

《靈樞·逆順》中云：“上工，刺其未生者也?！贬樉囊彩窃谥嗅t(yī)理論指導(dǎo)下，重視預(yù)防，防治結(jié)合，發(fā)揮扶正祛邪的作用。以上多項(xiàng)研究顯示了針灸其對(duì)防治化療所致的骨髓抑制具有良好療效。

3 展望

中醫(yī)治癌講究辨證施治，注重整體觀和個(gè)性化治療，主要以改善人體的內(nèi)在陰陽平衡為目標(biāo)；而西醫(yī)治療多以人體局部組織器官的結(jié)構(gòu)及生理病理改變?yōu)榛A(chǔ)，主要以殺滅腫瘤細(xì)胞，損毀功能異常的靶病灶為目標(biāo)；因此在臨床上采用中西醫(yī)結(jié)合治療的辦法，通過發(fā)揮各自的優(yōu)勢，可取得比較好的療效。近年來針對(duì)防治化療后骨髓抑制的研究，也體現(xiàn)了這種中西結(jié)合治療模式的優(yōu)勢。未來研究可從控制中藥材質(zhì)量、把握技術(shù)的同質(zhì)性、完善療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等方面著手，為中醫(yī)防治化療所致骨髓抑制提供更為有力的依據(jù)。