可溶性ST2在心力衰竭中的研究進展

崔雪飛 綜述 許官學，馬懿 審校

遵義醫科大學附屬醫院心血管內科，貴州 遵義 563300

心力衰竭(heart failure，HF)是心臟結構或功能性疾病導致心室充盈和(或)射血功能受損而致的一種綜合征，炎癥反應、纖維化和心臟重構是其病理生理學的主要特征[1-2]。在我國的患病率高達0.9%，且有逐年增加的趨勢，患者的年齡也不斷年輕化[3]，主要特點是反復住院、預后不佳和死亡率高，嚴重威脅人類的生命健康。為了降低死亡率和改善發病率，及時識別疾病的嚴重程度和預后，從而進行適當的治療，是心力衰竭管理的關鍵組成部分。在這一背景下，近年來心力衰竭患者對生物標志物的使用越來越多，在諸多新的心力衰竭生物標記物候選中，最獨特的是可溶性ST2 (sST2)。sST2與心肌纖維化和心臟重構相關[4]，與常用HF 標志物腦利鈉肽(BNP) 和N 端前腦鈉肽(NT-proBNP)、超敏C 反應蛋白(hs-CRP)、高敏肌鈣蛋白(hs-TnT)相比，sST2與年齡、性別、腎功能、體質量指數等多因素無顯著相關性，故可作為目前主要生物標志物的輔助指標，以幫助HF診斷更全面、治療更及時及預后評估更準確。本文就sST2 在心力衰竭的發病機制、診斷、治療及預測預后進行綜述。

1 IL-33/ST2信號轉導通路的生物學特性

1.1 ST2 及IL-33 的生物學特性 ST2 是Toll 樣受體(Toll-like)/白細胞(IL-1)受體家族成員，PASCUALFIGAL等[5]于1989年首次在人類染色體2Q12上發現的ST2 基因以4 種異構體表達，其主要包括跨膜受體(ST2 配體或ST2L)和sST2[6]。sST2 主要由胞外結構域組成，故可于血清中檢測，主要表達于粒細胞；具備跨膜結構域和胞質成分的ST2L，其主要表達于輔助性T淋巴細胞、肥大細胞和成纖維細胞，其余細胞不表達[7]。sST2 與ST2L 亞型失衡就會產生一系列復雜級聯反應，促進心肌纖維化及心室重構等。IL-33 于2005年首次被發現，其mRNA存在于許多器官和細胞類型中，其中在成纖維細胞和平滑肌細胞等非造血細胞中表達最強[8]。IL-33作為ST2的特異性配體，具有雙重功能，不但能以轉錄因子定位于細胞核內，而且可通過分泌到細胞外與ST2L結合發揮細胞因子作用[9]。心肌細胞內間隙中生物激活的IL-33的目的是促進細胞存活，防止促凋亡和促纖維化信號，特別是通過激活和招募2 型輔助性T 細胞(Th2)免疫反應，以減少有害的細胞外基質重排[10]。

1.2 IL-33/ST2信號轉導通路的在心力衰竭中的作用 有研究表明IL-33/ST2信號轉導通路可啟動復雜的心肌保護級聯反應，對抗肥大和纖維化過程，進而起到保護細胞避免凋亡和心室重構[11]。TSENG等[12]也證實了IL-33/ST2 信號通路在心力衰竭中的表達，其表達與心肌纖維化和促纖維化信號蛋白有關。活化的IL-33 的生物學效應僅受ST2 跨膜異構體(ST2L)和ST2L/IL-33 復合物的影響，ST2L/IL-33 復合物通過髓樣分化因子88 (MyD88)、白細胞介素1/4 受體相關激酶(IRAK1/4)和TNF 受體相關因子6 (TRAF6)激活細胞內信號轉導以促進細胞存活；這些途徑隨后激活活化B 細胞的核因子κ輕鏈增強子(NF-κB)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK或MAP激酶)、細胞外信號調節激酶(ERKs)、p38 和c-jun 氨基末端激酶(JNK)，調節基因轉錄，導致Th2 效應細胞因子IL-4、IL-5、IL-13 等釋放，進而發揮生物學功能[12]。IL-33/ST2L 信號由sST2 可溶性異構體調節，主要由心臟成纖維細胞分泌，以響應心臟壓力和容量超負荷[13]，目的是阻止IL-33/ST2L信號，將IL-33從細胞外隔離出來，作為誘餌可溶性受體來避免IL-33 的過度刺激。當sST2 誘餌受體異常提高其循環水平，沉默IL-33/ST2L信號通路從而促進促纖維化和促凋亡信號[14]，增加心室重構和心室功能障礙，致使心力衰竭的發生發展，進一步增加心力衰竭患者死亡風險。

2 sST2的來源

既往研究提示心臟成纖維細胞和心肌細胞是應激或損傷反應中sST2 的來源，但最近的證據表明，組織的ST2 濃度和循環中的ST2 濃度之間存在脫節，部分研究發現有心外ST2 蛋白的產生。PASCUAL-FIGAL等[15]利用大鼠永久性左前降支閉塞的實驗模型，他們測定了預先指定時間點的肺、腎和肝組織樣本中sST2mRNA的含量，肝臟和腎臟都沒有參與sST2的產生，肺組織中sST2mRNA 表達顯著上調，結果支持肺是HF 中sST2 的相關來源。此外sST2 免疫染色在肺泡上皮細胞中有較強的表達，并由原代人Ⅱ型肺泡上皮細胞分泌。心源性肺水腫患者肺抽吸物中的sST2水平顯著高于支氣管肺炎[中位數，2.5 (四分位數范圍：1.6～6.5)]和神經系統疾病[中位數，2.9 (四分位數范圍：1.7～10.1)，P＜0.001]。研究數據表明，心肌可能不是循環sST2 的主要來源，sST2 水平似乎很大程度上受肺和血管內皮細胞動態作用的影響。作為對血流動力學和炎癥狀態改變的反應，肺和血管內皮細胞可能是心力衰竭患者sST2水平升高的主要來源。

有研究表明，sST2在變態反應性和自身免疫性疾病患者中也升高，在小鼠哮喘模型中，sST2 主要由白細胞產生[16]；在過敏反應小鼠中，sST2 由肥大細胞釋放，包括來自外周血和骨髓的肥大細胞[17]。此外，在其他與炎癥相關的疾病，如膿毒癥、創傷、中風或慢性阻塞性肺疾病中，循環中的sST2 也顯著增強。因此sST2缺乏疾病特異性，可作為NT-proBNP等傳統指標的診斷補充手段[18]，在心力衰竭中進行危險分層及評估預后發揮獨特作用。

3 sST2在心力衰竭中呈晝夜變化

隨著生物標記物越來越多地被應用于HF的納入標準、替代終點和治療靶點研究中，能精確地在24 h內的一個或幾個時間點測定其濃度水平，以便有效地評估疾病和治療效果顯得十分重要[19]。晝夜節律在每種類型的心血管組織中的作用已得到證實，它影響其正常功能(如心率和血壓)以及疾病的發生和嚴重程度[20]。sST2作為心臟病理的標志物也可能受生物鐘的調控，推測sST2 對心臟保護性IL-33/ST2L 途徑的抑制也具有時間依賴性。sST2 的濃度隨著疾病狀態的變化而迅速變化，雖然臨界值為35 ng/mL，然而達成的共識臨界值沒有考慮到其濃度可能存在生物24 h 變化[21]，故其指導臨床診斷及治療有所偏差。

CRNKO 等[22]在固定的七個時間點(上午9 點、下午1點、下午5點、晚上9點、凌晨1點、上午5點和上午9 點)測定HF 患者血清sST2 水平，結果顯示每名受試者的sST2濃度范圍從最小的7.8%到最大的34.2% (平均19.4%，n=16)，白天的濃度都是最高的(模擬值：下午5 點，對于13/32 名受試者)，夜間下降至最低值(模擬值：上午5點，18/32名受試者)。此項研究表明sST2濃度在心力衰竭中存在晝夜節律，具有可預測的峰值和低谷時間，這一發現對HF 患者sST2 濃度水平的臨床應用具有重要意義，故可以通過在指定和一致的采樣時間來精煉其診斷和預后價值，避免預測預后的假陰性。除了對臨床治療和臨床試驗的影響外，sST2的這種晝夜波動也為進一步研究其詳細作用機制提供了線索，有待進一步深化機制研究指導新的治療策略，循環NT-proBNP沒有類似現象。

4 sST2與心力衰竭的治療

在各種HF 治療中，如β受體阻滯劑、血管緊張素受體抑制劑等已被證明有利于影響sST2水平，故監測其濃度變化可能有助于評估患者對治療的反應，可進一步的調整治療方案[23]。PROTECT(PRO-BNP 門診定制CHF 治療)小組[24]評估了sST2 對藥物的反應，對sST2 最實質性的影響是由于β受體阻滯劑的滴定，基線sST2濃度升高的患者獲得更高的β受體阻滯劑劑量(相當于美托洛爾＞50 mg/d)，與滴定到較低β受體阻滯劑劑量的患者相比，心血管(Cardiovascular，CV)事件的風險顯著降低，而在基線sST2 濃度較低的患者中，滴定到較高劑量的β受體阻滯劑與風險的降低相關，但相對和絕對受益要小得多。在慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者中，β受體阻滯劑劑量每增加一次，sST2 就會下降，在sST2＞35 ng/mL 的患者中，大劑量β受體阻滯劑的絕對益處最大。

在Valsartan 心力衰竭試驗的分析中也看到類似的結果，基線血管緊張素轉換酶抑制劑和β受體阻滯劑都與較低的sST2 濃度具有一定相關性[25]。在該研究中，盡管在安慰劑患者中，隨著時間的推移，sST2的值有顯著上升趨勢(每年14.7 ng/mL)，但Valsartan的治療將這一趨勢顯著降低到可以忽略不計的0.8 ng/mL·年。因此可通過監測sST2 水平變化，評估HF 患者的藥物治療效果，根據病情調整治療方案。

5 sST2與心力衰竭的預后

近年來，sST2 逐漸成為監測CHF 的重要指標，同時也是HF 預后管理的新型生物標志物[26]，2017 美國心臟病學會/美國心臟協會(ACC/AHA)關于HF 管理的指南指出，在急性失代償心力衰竭(acute decompensated heart failure，ADHF) (Ⅱb 級，證據A 級)和CHF(Ⅱb 級，證據B 級)的病患中，sST2 可以提供關于風險分層的附加值[27]。與傳統指標不同，sST2 與年齡、性別、腎功及體質量指數無明顯相關性[28]。 據一項研究顯示sST2濃度從不到35 ng/mL變化到35 ng/mL或以上與第一次CV 事件發生的時間顯著縮短(HR 3.64，95%CI 1.37～9.67，P=5.009)[29]。一項薈萃同樣肯定了sST2 濃度對預測CHF 的重要性，在這項6 372 例CHF患者的分析中，sST2對全因死亡的HR為1.75 (95%CI為1.37～2.22)，對 于CV 死 亡 的HR 為1.79 (95% CI：1.22～2.63) (均為P＜0.001)[30]。

同樣，BOISOT 等[31]研究表明，在急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)住院患者中，sST2 在住院期間未能下降至少15%與90 d 內死亡風險增加有關。BREIDTHARDT 等[32]觀察到入院48 h 內預后良好的患者sST2 值顯著降低，其中存活患者的中位數下降42%，死亡患者的中位數下降25%。在另一項針對ADHF 患者的薈萃分析中，大量生物標記物也被相互比較[33]，在晚期HF患者中，只有sST2可以預測90 d的死亡或移植(風險比為5.53)，而NT-proBNP、腎臟生物標記物、hs肌鈣蛋白和炎癥生物標記物則沒有這種預測能力[34]。

此外，sST2 也是一個強有力的死亡率預測因子。1 年內死亡的HF 患者的數值高于存活者(1.08 ng/mL vs 0.18 ng/mL)，sST2水平與死亡率之間存在明顯的關聯，濃度越高，風險越高。同時，在多變量分析中，無論是否罹患心力衰竭，sST2依舊是1年死亡率的確切預測因子[35]。

6 sST2動態監測與心力衰竭

sST2 濃度的較低變異系數使sST2 與其他生物標記物相比，在心力衰竭患者的檢測中具有潛在的優勢。心力衰竭是一種動態、進行性的疾病，炎癥反應、心臟纖維化和重構是一個持續的過程，與單次測量相比，重復sST2 測量更能準確地反映HF 的動態和漸進過程[36]，故不能在1 個時間點的單個生物標志物評估中捕捉到準確信息。VAN VARK 等[37]檢測sST2 在AHF人群中預測預后價值，在一年的隨訪中計劃進行多達7次sST2測量，住院期間測量3次，門診隨訪時在預定時間點再評估4 次。這項研究清楚地表明，重復的sST2 測量是AHF 患者1 年隨訪期間全因死亡率或再入院的復合終點的非依賴性預測因子。因此，隨訪期間sST2 的動態變化提供了有效的預測價值，單變量、較高水平的sST2作為連續變量是全因死亡率和心臟死亡率的主要預測因子。故未來的研究應該集中在sST2 檢測的時間和頻率上，動態監測sST2 在心力衰竭預后判斷中至關重要。

7 結語

在HF 的背景下，生物標志物成為有價值的臨床工具，能幫助醫生更高效地針對疾病的不同階段進行管理，從早期檢測和診斷、風險預測以及指導治療。目前使用較為廣泛的標志物是BNP和NT-proBNP，關于它們使用的具體建議已在國際指南中發布，然而，這些標志物在管理心力衰竭方面有一定局限性，因此更新生物標記物性迫在眉睫。sST2 是近些年的研究熱點之一，因其生物變異性相對穩定，在心力衰竭的預后評估中有著其獨特的優勢，可為目前常用的標記物提供有用的附加信息。然而，在sST2可以納入日常臨床實踐之前，需要更多的工作和研究來評估其在HF中的價值及提供循證依據。