自體脂肪注射治療病理性瘢痕的研究進展

王浦 秦澤蓮

北京大學第三醫院成形外科100191

病理性瘢痕是創傷異常愈合的結果。作為典型的纖維增生性疾病，成纖維細胞的過度增殖及活性增加在病理性瘢痕的形成過程中起至關重要的作用。1893 年Neuber 首次報道使用自體脂肪移植技術填充面部凹陷性瘢痕取得良好的效果。目前，自體脂肪注射已被廣泛應用于整形美容手術，并被證實具有促進傷口愈合、抗衰老和抗纖維化作用，其中發揮作用的可能是脂肪組織中的基質血管片段（stromal vascular fraction，SVF）和脂肪來源間充質干細胞（adipose-derived mesenchymal stem cell，ADSC）。本文綜述自體脂肪注射治療病理性瘢痕的機制和效果。

一、自體脂肪注射治療病理性瘢痕的機制

1.SVF的作用：SVF是指脂肪組織消化離心后處于最下層的混合細胞團，其中包含ADSC、血管內皮細胞、單核細胞、周細胞及脂肪前體細胞，這些細胞通過不同的機制影響病理性瘢痕重塑。有研究者將SVF 細胞進行分選發現，其中64%為ADSC［1］。因此ADSC可能是SVF發揮作用的重要部分。

有文獻報道，SVF 可以改善杜洛克豬增生性瘢痕模型膠原沉積，降低瘢痕硬度，減少色素沉著，同時增加真皮乳頭層網嵴數量，使增生性瘢痕組織結構更傾向于正常皮膚［2］。Wang等［1］通過SVF混合脂肪細胞外基質（SVF-gel）治療兔耳增生性瘢痕，結果顯示，SVF-gel 可能通過減輕炎癥反應抑制增生性瘢痕的發展。迄今未見SVF治療瘢痕疙瘩的研究報道，這可能與沒有合適的瘢痕疙瘩動物模型有關。

2. SVF 中ADSC 的作用：2001 年，Zuk 等［3］首次發現ADSC，相較于骨髓間充質干細胞，ADSC 具有可大量獲取、易于培養等優點。自體脂肪及ADSC均由吸脂獲得，吸脂導致脂肪組織發生嚴重的創傷，進而啟動傷口愈合的級聯反應，釋放出相關調節因子作用于ADSC 以促進其增殖和分化，從而恢復組織的完整性和穩態，這可能是ADSC 調控病理性瘢痕的機制之一［4］。

成纖維細胞過度增殖是病理性瘢痕的病因之一。多項研究證實，ADSC 可以抑制瘢痕疙瘩成纖維細胞（KF）和增生性瘢痕成纖維細胞（HF）的增殖、遷移和侵襲能力［5-8］。韓兵［8］對與ADSC共培養的KF和HF進行細胞周期檢測，發現KF 和HF 細胞周期被阻滯在G0/G1 期，細胞DNA 復制被抑制，從而使KF和HF的增殖受抑。Liu等［9］通過在體裸鼠瘢痕疙瘩移植模型發現，ADSC 可能通過外異蛋白A2（EDAA2）、胰島素樣生長因子結合蛋白相關蛋白1/胰島素樣生長因子結合蛋白7（IGFBP-rp1/IGFBP-7）和血小板反應蛋白1等多條旁分泌途徑調節瘢痕的增殖、遷移和血管生成。

在傷口愈合過程中，轉化生長因子β（TGF-β）可以通過調節血管生成、肌成纖維細胞分化、細胞外基質合成及角質形成細胞遷移等促進傷口愈合［10-12］。在瘢痕疙瘩和增生性瘢痕中，TGF-β/Smad 通路被異常激活，導致成纖維細胞過度增殖和細胞外基質沉積。當ADSC與KF和HF共培養時，TGF-β/Smad 通路及其下游相關蛋白和生長因子表達被抑制，且TGF-β的拮抗物核心蛋白多糖mRNA表達明顯增加，從而抑制瘢痕疙瘩和增生性瘢痕中膠原合成和細胞外基質沉積，進而抑制病理性瘢痕的形成［5-6，8-9］。同時，p38/MAPK通路可以調控TGF-β表達，ADSC 可以通過降低磷酸化p38的表達水平，抑制TGF-β/Smad 通路激活，從而發揮抗纖維化作用［13］。

此外，ADSC 還可通過Notch/JAG 通路調控病理性瘢痕。Notch/JAG 通路激活可以促進成纖維細胞激活和上皮間質轉化，可以與TGF-β 共同調節上皮間質轉化和纖維化［14-18］。Han 等［6］發現，ADSC 通過抑制Notch1、TGF-β1 及其配體的表達，從而抑制KF和HF上皮間質轉化和纖維化。

二、自體脂肪注射在病理性瘢痕治療中的應用

1.自體脂肪注射物改善病理性瘢痕的大小、質地和局部癥狀：2008年Klinger等［19］首次報道將自體顆粒脂肪注射入瘢痕真皮皮下交界處治療3例面部嚴重燒傷后增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，結果顯示，治療后瘢痕厚度、皮損柔軟度和皮膚彈性均得到改善。同樣，Brongo 等［20］也報道類似的結果。對于非燒傷后增生性瘢痕，使用自體脂肪注射也取得了滿意的結果。Mazzola 等［21］使用自體顆粒脂肪注射入瘢痕及其皮下組織治療10例氣管切開術后增生性瘢痕，在平均21.3個月的隨訪期間，不僅增生性瘢痕厚度降低，局部瘙癢和疼痛也明顯得到改善，病變部位顏色接近正常；同時，氣管與周圍組織粘連情況明顯改善。Xu 等［22］通過在瘢痕一端切開0.5cm 切口將乳糜脂肪注射入增生性瘢痕內，經過3 次注射治療后，80 例增生性瘢痕患者溫哥華瘢痕評分較治療前明顯降低，有效率高達93.75%。Onur Erol 等［23］采用非剝脫激光聯合聯合瘢痕內自體顆粒脂肪注射治療288 例燒傷后增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，并對治療前后的照片和瘢痕的硬度、質地、柔軟度和顏色進行評估，在平均3.6年的隨訪時間里，95%的患者瘢痕獲得了中度以上的改善，只有5%的患者瘢痕沒有改善或輕度改善。以上研究均表明，自體脂肪注射是治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的有效方法。

2.自體脂肪注射后病理性瘢痕的組織學改變：病理性瘢痕的形成主要是由于成纖維細胞的過度生長和膠原合成、分泌紊亂所致。多項研究顯示，經過脂肪注射治療后增生性瘢痕和瘢痕疙瘩內成纖維細胞數量和密度減少，真皮內Ⅰ型、Ⅲ型膠原明顯減少，膠原纖維排列整齊且纖維束變細，血管密度也有所下降［19-23］。并且有研究者認為，燒傷后增生性瘢痕和瘢痕疙瘩經過自體脂肪注射治療后，皮膚附屬器與正常組織相似，病變部位更適合毛發移植［19，22］。

3.脂肪供區及注射劑量的選擇：脂肪供區一般為大腿內外側及腹部。有研究顯示，在相同條件下大腿外側供區的脂肪組織可能會獲得更多的ADSC［24］。而另一項研究顯示［20］，自體脂肪注射治療增生性瘢痕時，以大腿內側供區的脂肪療效最好，大腿外側次之，腹部供區最差。對于瘢痕治療脂肪供區的選擇，還需要更多的臨床研究來驗證。

在自體脂肪注射治療病理性瘢痕的研究中，大部分［19-23］將脂肪注射分為2 ～3 個療程進行，每療程間隔3 個月。Mazzola 等［21］根據瘢痕大小，首次脂肪注射量為3 ～10 ml，第2次注射量為3 ～5 ml。另一項研究［22］則根據瘢痕面積每次注射0.5 ml/cm2乳糜脂肪。而Onur Erol等［23］則將注射分為5 個療程，每3 個月注射1 次，每次注射脂肪量為2 ～50 ml。以上研究均取得較好的治療效果。脂肪注射劑量主要與瘢痕大小相關，但目前缺乏共識，未來可能需要開展更多關于注射劑量相關的研究。

4.自體脂肪注射的并發癥：常見的并發癥有疼痛、脂肪栓塞、皮膚壞死、感染及脂肪供區損傷等［25］。隨著自體脂肪注射在整形美容及其他領域的應用增多，關于脂肪注射并發癥的報道也逐漸增加，但在病理性瘢痕治療方面的并發癥卻鮮有報道。Mazzola等［21］的研究顯示，自體脂肪注射治療增生性瘢痕時患者供區和受區均未出現并發癥。這可能與瘢痕組織病理學特征有關，即纖維異常增生并含有豐富的膠原，大血管較少，因此發生脂肪栓塞的概率較低。但是，自體脂肪注射的其他并發癥應當引起注意，尤其是感染和供區損傷。由于術中原因導致的感染發生率較小，感染常繼發于脂肪壞死或血腫形成后。為避免感染發生，應當注意術中無菌操作，并根據瘢痕大小注射合適劑量的脂肪。雖然關于自體脂肪注射供區發生病理性瘢痕的報道較少，但有瘢痕體質者應當注意供區新發病理性瘢痕的可能。

三、結語

綜上，自體脂肪注射在治療病理性瘢痕研究中取得令人欣喜的效果。ADSC是目前自體脂肪注射研究中的熱點，其具有易獲得、多功能等優點，可以通過旁分泌途徑及多條信號通路來影響病理性瘢痕的形成和發展。目前有關自體脂肪注射在病理性瘢痕治療中的研究相對較少，更多的作用機制和治療標準還需進一步探究。

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