膝關節骨性關節炎與骨質疏松癥相關性的研究進展

張 晨 程萌旗 宋國瑞 劉子歌 陳德勝

1.寧夏醫科大學臨床醫學院，寧夏銀川 750004；2.上海交通大學附屬第六人民醫院關節外科，上海 200233；3.寧夏醫科大學總醫院骨科，寧夏銀川 750004

膝關節骨性關節炎（knee osteoarthritis）及骨質疏松癥（osteoporosis）均是臨床上常見的、以退行性病理改變為基礎的疾病，兩者的臨床病因及發病機制尚不明確，從兩種疾病的病因學、流行病學、臨床癥狀等方面來看，兩種疾病存在著一定的關聯性。目前國內外對于兩者的病因、病理是否存在相關性仍有爭議，尚未形成一個統一的觀點。

1 一般資料的相關性

1.1 年齡

高齡是膝關節骨性關節炎主要的病因之一，其發病率會隨年齡的增長而升高，主要是由于老年人體內的C-反應蛋白（CRP）、白細胞介素-16（IL-16）、白細胞介素-18（IL-18）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）等炎癥因子可通過一系列反應影響骨代謝的過程[1]，促進破骨細胞活動，抑制成骨細胞生成，加重骨質損壞，導致關節退行性變[2]。同時有研究顯示，75 歲老年人血清Ⅱ型膠原和蛋白聚糖的含量僅為18 歲成年人的43.89%[1]，85 歲老人血清蛋白聚糖的含量僅為18 歲成人的32.96%[3-4]，機體對鈣、磷、維生素D 的吸收障礙，使體內骨量大量喪失，出現骨質疏松癥。Kanae 等[5]認為骨質疏松是由于增齡后，維生素D 的缺乏引起的骨量流失，而且體內維生素D的低水平會引起機體肌肉力量下降，關節穩定性減弱，增加關節間的失衡性摩擦，加快軟骨磨損進程，誘發骨性關節炎。

1.2 性別

在臨床診療中，膝關節骨性關節炎患者女性多于男性，且多處于閉經期前后，故有人認為膝關節骨性關節炎的發生與激素改變相關[6]。Ernest 等[7-8]在實驗中通過將SD 兔切除卵巢制作骨質疏松癥合并膝關節骨性關節炎動物模型，并設立膝關節骨性關節炎SD 兔作為對照，16 周后發現去卵巢組較對照組膝關節軟骨損傷明顯增加，且P＜0.05。Magnusson 等[9]對10 011 例男性和12 943 例女性進行了統計，提示男性在各年齡階段膝關節骨性關節炎患病率均低于同年齡段女性患病率，男女發病率接近1∶2.1，且實驗還顯示，女性50 歲以上人群骨質疏松癥的患病率達11.74%。Gharibi 等[10]在研究中表示，核因子κ 受體配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）在膝關節骨性關節炎和骨質疏松癥中均可誘導破骨細胞的形成和骨量的丟失，雌激素的減少將會激活RANK/RANKL 信號通路，引起骨代謝紊亂，導致由破骨細胞分化的因子和炎性因子增多，最終引起骨的微觀組織破壞、骨量減低等情況。

1.3 體重

膝關節骨性關節炎多發于超重、肥胖體型人群，有研究顯示，膝關節骨性關節炎人群中的肥胖人數約為非膝骨性關節炎人群的2.06 倍，主要是由于超重增加了關節腔內壓力，使關節間軟骨磨損，增加了關節的積累性勞損[11]。研究[12]顯示，1年內體重增加5 kg，體重指數＞30 kg/m2的人群膝關節骨性關節炎的發病率會增高10%～15%。Calce 等[13]研究顯示，在骨質疏松患者中，由于體重骨的力學負荷原因，體重對于骨的力學負荷由骨細胞和體液系統感受而影響骨量，正常成年人的體重與骨礦含量（bone mineral content，BMC）成相關性，甚至有因果關系。Sadeghi 等[14-15]收集多個國家近30 個醫療中心抽取的4380 例各年齡段骨質的樣本，發現研究人群年齡與BMC 的相關性有3 個不同階段，＜20 歲成正相關，20～40 歲無相關性，＞40 歲成負相關，提示高齡、高體重患者更易患骨質疏松癥。

1.4 營養不良

高齡患者往往由于患有慢性疾病導致糖分流失、蛋白質缺乏、能量攝入不足等存在不同水平的營養不良。Siddique 等[16]在其研究中表示，隨著年齡的增長，機體器官逐漸出現衰老、退化，造成消化、循環系統障礙，如肝腎功能異常，使鈣、磷、鐵、維生素等物質異常吸收減少。同時甲狀旁腺激素、生長激素、雌激素等一些與骨代謝相關的重要物質分泌異常，極易導致骨代謝中間產物的缺失，成骨細胞與破骨細胞失衡，出現骨質疏松癥。早在18年前，Neogi 等[17]提出，機體低水平維生素會加快膝關節軟骨的退化，加速膝關節骨性關節炎的進程。Levinger 等[18]也通過實驗證實了這一觀點，其研究顯示，身體虛弱和營養不良是老年膝關節骨性關節炎患者高患病率及不良預后的危險因素。同時由于膝關節內無血管，軟骨所需營養物質主要是從關節液中攝取，營養不良尤其會導致關節液營養含量異常，關節軟骨萎縮、退行性變引起膝關節骨性關節炎[19]。

2 發病機制相關性

2.1 病理改變

膝關節骨性關節炎主要表現為關節軟骨磨損退變、骨質破壞、骨贅生成等，關節軟骨是由軟骨細胞、膠原纖維、凝膠樣基質組成[20]。多種原因導致關節腔內環境失衡，尤其關節受壓后，軟骨摩擦的頻率增加，軟骨下骨板發生代償性增生，電鏡下可見軟骨表面粗糙呈毛刷狀[21]。骨質疏松癥是一種以骨量減少，骨組織中微小結構破壞，骨骼脆性增加的一種骨代謝疾病[22]。電鏡下對骨質疏松的骨組織切面觀察，可見骨皮質變薄，骨面及軟骨面粗糙不平[23]。一方面，隨著年齡的增長，關節軟骨下骨出現骨質疏松，骨皮質的退化造成關節腔內軟骨受力不均，使骨小梁等骨的微小結構破壞，關節面塌陷，骨質發生不可逆性損害，發生膝關節骨性關節炎。另一方面，膝關節關節腔內的平衡被破壞后，由于關節力學不穩、應力失衡會引起膝關節骨性關節炎，同時性激素分泌不足，鈣、磷等物質的吸收能力降低，會共同導致骨質疏松癥的發生。

2.2 RANK/RANKL 系統

核因子κB 受體活化因子（RANK）與RANKL 是調控骨重建及骨代謝動態平衡的重要分子系統[24]。膝關節骨性關節炎的發病機制中，軟骨細胞與滑膜細胞受創傷、磨損等刺激后，會產生白細胞介素1β（IL-1β）、TNF-α 和前列腺素E2（PGE2）等炎性因子，促進破骨細胞分泌金屬蛋白酶（MMPs）及基質蛋白酶組織抑制劑（TIMPs），導致軟骨基質破壞，骨再生能力受損，軟骨組織出現不可逆性退化，甚至凋亡[25]。在骨質疏松癥中，RANK 與RANKL 的結合將直接促進成骨細胞的分化與成熟，增強其骨吸收活性并阻止其凋亡。RANK 在破骨細胞及其前體細胞中的相對轉錄量顯著升高，促使骨量喪失，導致發生骨質疏松癥[26-27]。因此，當關節軟骨組織處于炎性反應狀態時，炎性細胞可直接刺激RANKL 誘導破骨細胞產生，使骨代謝失衡，加速骨質破壞與流失，出現骨質疏松的情況。

2.3 MAPKs 系統

絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs），是一種可將細胞內信號從細胞表面傳導進入細胞核內部的重要介質，其介導、參與細胞的生長發育、分裂分化、凋亡等多個生理過程[27]。在多種MAPKs 中，p38MAPK 信號通路不但參與調控軟骨細胞的生長發育，還參與膠原蛋白和蛋白多糖的降解。在膝關節骨性關節炎的軟骨基質中，關節液中的諸如IL-1β，TNF-α 和PGE2等炎性因子可以激活關節軟骨細胞內的p38MAPK 通路，產生磷酸化級聯反應。通過p38MAPK 信號通路誘導基質金屬蛋白酶-13（matrix metalloproteinase-13，MMP-13）的表達，介導Ⅱ型膠原（typeⅡcollagen，ColⅡ）的進行性降解，促進了軟骨的破壞[28]。在骨質疏松癥的發病機制中，P38MAPK 能夠通過磷酸化成骨細胞相關轉錄因子抗體來調控成骨細胞特異性基因的表達，影響成骨細胞的分化及凋亡，是誘導骨質疏松發生的重要信號通路[29]。

3 治療相關性

3.1 早期預防

Bellido 等[30]研究顯示，當膝關節骨性關節炎患者并發骨質疏松癥時，早期由骨質疏松引起的骨膜退化產生的軟骨下骨吸收會加重關節軟骨的退行性變，促進骨性關節炎的發展進程。申晟等[31]研究顯示，早期抗骨質疏松治療能夠減少關節內的炎性因子水平，明顯延緩膝關節骨性關節炎的發生，對膝關節骨性關節炎早期預防有著重要的作用。除早期進行抗骨質疏松治療外，Ghodasra 等[32]認為活性維生素D3作為人體骨骼吸收、促進鈣吸收的重要載體，對維持和提高骨骼骨質具有重要意義，在骨質疏松早期增加活性維生素D3的攝入，可在降低骨質流失的同時減少炎性因子的形成，本研究通過測量不同年齡的骨性關節炎患者血液中活性維生素D3后顯示，膝關節骨性關節炎患者血液中均含有較高水平的維生素D3，由此猜測對未患病的成年人行維生素D3預處理能明顯降低骨質疏松癥及膝關節骨性關節炎的發病概率，值得臨床借鑒。

3.2 中期干預

在膝關節骨性關節炎病程中期，關節骨質增生，軟骨與軟骨下骨功能減弱，導致軟骨下骨的骨代謝失常，出現骨質疏松癥。鏡下可見骨小梁生長紊亂，且厚度增加，使得覆蓋在骨上的軟骨更加容易受到損傷[33]。現階段，臨床對膝關節骨性關節炎確診后，雙膦酸鹽類抗骨質疏松藥物聯合非甾體類鎮痛藥治療已得到確切療效，其通過抑制破骨細胞生成，有效降低破骨細胞數量而起到抗骨重吸收的作用[34]。趙世陽[35]在其研究中顯示，美洛昔康片作為一種高選擇性Cox-Ⅱ抑制劑，可有效抑制炎癥區域Cox-Ⅱ發揮作用，減少炎癥局部前列腺素的合成，還可特異性與骨骼磷灰石結晶發生結合，抑制破骨細胞活性，增加骨強度以及骨密度，將其運用于膝骨性關節炎患者具有松弛肌肉痙攣、鎮痛抗炎、恢復膝關節運動的作用[35]。宋敬鋒等[36]嘗試運用TY-PEMF-A 型骨質疏松治療儀對不同分期的膝骨性關節炎并骨質疏松患者進行聯合治療，發現關節鏡下選擇性關節清理術后聯合應用骨質疏松治療儀對中晚期膝關節骨性關節炎的緩解有著良好的臨床效果，對骨質疏松癥狀也有一定的治療效果，對膝關節后期的功能恢復有明顯療效。

3.3 晚期治療

晚期膝關節骨性關節炎的病變過程涉及整個關節軟骨、滑膜及軟骨下骨，其特征性表現為骨質破壞、關節間隙狹窄、軟骨下硬化及骨贅形成。對于晚期膝關節骨性關節炎患者，傳統中醫的中藥熏蒸可通過活血、化瘀、行氣，改善局部血液循環，促進骨吸收，增強骨質，促進炎性滲出的吸收，消除局部腫痛，起到增加關節活動度及改善骨質的功能[37]。在現階段較為成熟的全膝關節人工置換術中，部分人認為對預行全膝關節置換術的患者行抗骨質疏松治療，能夠促進患者的術后康復。樊繼波等[38]在其研究中顯示，對膝關節骨性關節炎術后患者行脈沖電磁場治療（抗骨質疏松治療）后，術后骨質保持在較高水平，且術后感染率較未行抗骨質疏松的患者明顯降低、膝關節活動度明顯增加，抗骨質疏松治療對于全膝關節置換術后的康復效果確切。

4 小結與展望

隨著人口老齡化的發生，膝關節骨性關節炎伴發骨質疏松癥的患者愈來愈占有相當大比例，如未及時治療可導致關節僵硬、關節畸形等嚴重后果。膝關節骨性關節炎與骨質疏松兩種疾病互為病因，相互促進，后期的治療也是相互影響、相互滲透，兩者必定存在著一定的關聯性。根據以上總結，筆者認為，膝關節骨性關節炎與骨質疏松癥有較大可能存在正相關性。在相關臨床治療及研究上，應將兩種疾病聯系起來，進行關聯性探討，挖掘其深層次的聯系，以指導臨床治療及基礎研究，也是預防膝關節骨性關節炎的發生，改善老年患者生活質量的關鍵突破口。