利伐沙班在腫瘤相關靜脈血栓栓塞抗凝治療中的研究進展

張 茹 王 剛 呂金燕 姜佳寧 陳雯婷 金倩晨

大連大學附屬中山醫院腫瘤科，遼寧大連 116000

靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）是一種由于靜脈內血栓形成而引起靜脈阻塞性回流障礙及其一系列相關病理生理改變的臨床常見病，包括深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）[1]。活動期惡性腫瘤患者血液常處于高凝狀態，在手術、化療、放療等因素作用下常并發VTE，其發生率可達45%[2]。腫瘤患者的VTE是僅次于腫瘤本身引起患者死亡的第2位原因[3]。VTE的發生嚴重影響腫瘤患者的治療效果，增加其致殘率和致死率，加重醫療資源和患者的經濟負擔[4]。因此，如何有效治療VTE以及預防VTE的復發顯得至關重要。

1 腫瘤相關VTE抗凝治療概況

臨床上VTE患者的治療方案中抗凝是基本治療，抗凝可抑制血栓蔓延、減少肺栓塞、有利于血栓自溶和管腔再通[5]，可用藥物包括腸外抗凝劑，華法林以及新型口服抗凝劑等[6]。華法林使用過程中出血風險高，治療窗口窄、需實時監測凝血功能、受食物以及其他藥物的影響大，個體差異大，臨床應用受到限制[7]。而低分子肝素（LMWH）需要每日皮下注射、依賴抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）起效、存在肝素誘導性血小板減少癥（HIT）風險，限制了其在腫瘤相關VTE治療的應用。利伐沙班是一種新型口服抗凝劑，具有穩定的藥代動力學和藥效動力學，對于不同的人群劑量穩定，無需調整，而且口服給藥，使用方便[8]。近年來已有多項臨床試驗對其進行了測試，利伐沙班的相關臨床數據正在引領腫瘤相關VTE治療的新范式。

2 利伐沙班的作用機制及藥理學特性

利伐沙班屬于直接Xa因子抑制劑，Xa因子為內源性和外源性凝血途徑的關鍵環節，是共同凝血途徑的第一步。每分子Xa因子活化產生大約1000分子凝血酶，利伐沙班通過抑制活化Xa因子，以劑量依賴方式抑制內源性及外源性共同凝血途徑，從而發揮抑制血栓形成的作用[9]。在Ⅰ、Ⅱ期臨床實驗中，利伐沙班給藥2.5～80.0mg后3～4h可達到最大血漿濃度，且可多劑量給藥，在合理的范圍內不會在體內蓄積[10-11]。國外對利伐沙班劑量探索的臨床試驗推薦利伐沙班治療起始劑量為15mg，bid，3周后改為20mg qd維持治療可取得良好療效[12]。多項臨床研究表明，利伐沙班口服后與食物、藥物相互作用少，無需實驗室監測，是目前較為安全有效的治療方法[13-14]。

3 利伐沙班與腫瘤相關VTE

既往LMWH被指南推薦為腫瘤相關VTE治療的一線抗凝用藥，然而低分子肝素皮下注射長期依從性不理想，因此臨床實踐中常處方LMWH橋接華法林進行長期抗凝治療。EINSTEIN DVT和EINSTEIN PE試驗[15-16]分別比較了利伐沙班與依諾肝素序貫華法林治療DVT及PE的療效與安全性，對上述兩項試驗進行匯總分析發現，兩者具有相似的療效和較低的大出血事件發生率[17]。Martin等[18]對參與了上述兩項試驗的腫瘤患者進行了亞組分析，結果顯示在655例（8%）活動性腫瘤患者中，利伐沙班組與依諾肝素序貫VKA組的VTE復發率分別 為 5% 與 7%（HR0.67，95%CI：0.35～ 1.30），大出血發生率分別為2%與5%（HR0.42，95%CI：0.18～0.99），VTE復發率兩組相當，但與依諾肝素序貫VKA相比，利伐沙班顯著降低腫瘤相關VTE患者大出血風險達58%。

由于隨機對照試驗有嚴格的納排標準和相對有限的方法，其研究結果在常規臨床實踐中的適用性可能有限。臨床證據可以了解一種藥物在常規治療中未被選擇的患者身上是否如預期的那樣有效。來自多中心、前瞻性的研究XALIA的數據顯示，在常規臨床實踐中，活動性腫瘤患者采用利伐沙班抗凝治療VTE的復發率和大出血發生率較低。在XALIA研究中，6個月的VTE的復發率和大出血發生率分別為3.4%（95%CI：1.1% ～ 7.8%）和 1.4%（95%CI：0～ 4.9%）[19]，進一步驗證了EINSTEIN試驗中腫瘤患者的亞組分析結果。

SELECT-D研究[20]是一項前瞻性、隨機、開放標簽、多中心研究，頭對頭比較了利伐沙班與達肝素在腫瘤相關VTE患者中的療效和安全性，結果顯示與達肝素比較，利伐沙班顯著降低患者VTE復發風險達 57%（HR0.43，95%CI：0.19 ～ 0.99），在出血事件方面，達肝素組與利伐沙班組6個月累積大出血發生率均低，分別為4%（95%CI：2%～8%）和6%（95%CI：3%～11%），兩組均未觀察到顱內出血事件。其中，利伐沙班組胃癌/食道癌患者大出血風險明顯增高，利伐沙班較LMWH能更好地降低VTE風險，但可能增加特定患者的出血風險，因此利伐沙班更推薦用于出血風險低的非胃腸道腫瘤患者[21-22]。

我國也有利伐沙班治療腫瘤相關VTE的臨床試驗，王永剛等[5]對67例腫瘤相關VTE患者進行前瞻性研究，結果顯示LMWH組有效率為96.67%，利伐沙班組有效率為97.30%；隨訪過程中兩組各有3例復發事件，但均未發生大出血事件。張建陶等[23]對99例腫瘤并發VTE 患者進行前瞻性研究發現，低分子肝素組患者抗凝總有效例數、復發例數及出血例數分別為50例（89%）、7例（13%）、及6例（11%），利伐沙班組為 37例（86%）、6例（14%）、及4例（9%），兩組間總有效率、復發率及出血率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。上述試驗結果顯示了利伐沙班在中國人群中的良好療效及安全性，但均為小樣本研究，仍需多中心大規模臨床試驗進一步證實。

4 利伐沙班臨床應用的成本效益分析

與傳統抗凝藥物華法林及LMWH相比，利伐沙班是一項更具有成本與效益的選擇。利伐沙班具有無需監測INR等實驗室指標，與食物及其他藥物相互作用少等優勢，患者住院時間可在一定程度上縮短，從而減輕衛生保健系統和患者的負擔[24]。Gourzoulidis等[25]對因VTE住院的患者進行匯總分析發現，應用利伐沙班的VTE患者平均生活質量調整壽命年（QALY）高于達肝素序貫華法林，DVT及PE患者應用利伐沙班獲得的增量成本效益比（ICER）分別為25 066美元/QALY和24 394美元/QALY。該研究與之前進行的利伐沙班與VTE治療的經濟評估研究結果一致。這些研究表明，與達肝素序貫華法林相比，利伐沙班治療急性、癥狀性DVT或PE的成本效益較高。但既往研究都針對VTE總體人群，故利伐沙班治療腫瘤相關VTE的成本效益與傳統抗凝藥物有待進一步比較，從而進一步提高治療效益。

5 結語

利伐沙班是一種直接口服Xa因子抑制劑，2008年9月16日首次在加拿大上市，2009年7月3日在中國上市，目前已經在全球120多個國家和地區獲得批準上市，2012年被美國食品和藥物管理局批準用于治療VTE，其在腫瘤相關VTE患者抗凝治療中的療效及安全性已得到多項臨床研究證實。與傳統抗凝藥物相比，利伐沙班具有安全性高、療效確切、口服生物利用度高、食物和藥物相互作用少、無需實驗室監測及調整藥物劑量等優點，具有較高的臨床推廣使用價值，為臨床醫生的個體化用藥提供了新的選擇。