宮內節育器在宮頸癌前病變及宮頸癌中的作用研究進展

章 超 楊林青 王云飛 張 麗 張 寧 徐 靜▲

1.濟寧醫學院臨床醫學院，山東濟寧 272000；2.濟寧醫學院附屬醫院婦科，山東濟寧 272000

宮頸癌作為全世界女性中第三大常見癌癥，根據國際癌癥研究機構估計，到2030年，每年約有71萬新發病例以及38萬患者死亡[1]。而作為我國女性排名第一位的生殖系統惡性腫瘤，每年新發病例約9.89萬人，死亡病例3.05萬人[2]，其中2010年發病率和死亡率分別是2003年的2.6倍和2.2倍，疾病負擔呈上升趨勢[3]。持續高危型人乳頭瘤狀病 毒（high-risk human papillomavirus，HR-HPV）感染已被確定為宮頸非典型增生和癌癥發展的關鍵因素[4-5]。近年來研究已明確顯示，高危型人乳頭瘤病毒的持續感染可導致宮頸上皮內瘤變三 級（cervical intraepithelial neoplasia grade three，CINⅢ）發生比例明顯升高[6]。為了更好地指導臨床處理及判斷疾病的預后，提高病理診斷的可重復性，美國陰道鏡及宮頸病理協會（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP） 和美國病理學協會（College of American Pathologists，CAP）于2012年聯合發表并重新修訂包括宮頸在內的下生殖道HPV感染相關的鱗狀上皮病變命名，采用鱗狀上皮內病變（squamous intraepithelial lesion，SIL）進行命名，并且分為2級：低級別鱗狀上皮內病變（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）與高級別鱗狀上皮內病變（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL），其中 HSIL 包括CINⅢ和大部分CINⅡ，而P16免疫組化染色陽性患者按HSIL處理，陰性者按LSIL處理。

宮內節育器（intrauterine device，IUD）作為一種避孕效果良好、安全、使用簡便、經濟、可逆的長效避孕方法，是當今世界應用非常廣泛的一種避孕措施。據統計，全世界大約有16%的育齡期婦女采用IUD避孕，其中中國的使用人數占世界的60%以上[7-8]，且目前美國食品藥品監督管理局（CFDA）批準應用于臨床的主要是一種含銅和四種含左炔諾酮的IUD[9]。IUD作為長效可逆的避孕措施中的一種，單獨使用不會增加盆腔感染或不孕的長期風險，尤其是含左炔諾酮的節育器（levonorgestrelreleasing intrauterine device，LNG-IUD），能緩解月經過多導致的貧血，以及預防和減少乳腺纖維瘤和子宮內膜異位癥的外科干預[10]。Beining等[11-15]的研究一致表明IUD的使用降低了子宮內膜癌的風險，含左炔諾孕酮節育器系統與子宮內膜癌風險成反比關系[16]，然而IUD對宮頸癌的影響仍值得探究。

1 IUD與HPV持續感染相關的因素研究

研究表明，宮頸癌的發生、發展與HR-HPV持續感染密切相關，而HPV的持續感染又與諸多因素有關，其中有診斷時HPV高病毒載量[17-18]、合并感染如無癥狀細菌性陰道病[19]、病毒基因型和突變[20]；年齡大于50歲的女性出現HPV持續感染的風險明顯增加[21-23]；另外，吸煙、飲酒、口服避孕藥（oral contraceptive，OC）、糖皮質激素、頻繁性生活和多個性伴侶等均為HPV持續感染的危險因素[24-27]；然而不同個體感染HPV病毒后的結局不同，可能與機體的基因易感性有關[28]。

多個國家和地區關于IUD與宮頸癌關系的臨床和流行病學研究出現不一致的結果，然而這些研究都沒有闡述HPV的感染狀態。由于HR-HPV感染是公認的宮頸癌進展關鍵因素，在探究使用IUD對宮頸癌進展的潛在影響時，就必須要考慮到HPV的感染情況，以及評估IUD的暴露與宮頸HPV感染之間的關聯。研究顯示，HPV感染的自然病史很可能受先天性和適應性黏膜免疫的影響。使用IUD可能通過誘導子宮內膜、子宮頸管和子宮頸中的反應性、慢性、低級別以及無菌性炎癥反應，通過局部黏膜的變化而改變局部免疫狀態影響HPV感染過程。其中，Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）作為先天免疫防御者，對清除HPV的感染至關重要，阻止HPV感染相關的HSIL的進展[29]。Toll樣受體通過促炎、趨化和抗病毒細胞因子的分泌在宮頸先天免疫中發揮重要作用，上調的TLRs表達導致樹突細胞和T細胞的活化，然后通過分泌多種細胞因子促進輔助性T細胞（Th1細胞）樣反應，并因此成功誘導細胞介導的免疫反應。其中宿主對HPV感染的免疫應答關鍵組成部分包括：（1）先天免疫系統對初始病原體的識別；（2）連接先天和適應性免疫反應并介導細胞因子、細胞毒性效應；（3）反應強度和持續時間的調節。

Averbach等[30]的研究闡述了IUD與HR-HPV的感染率和清除率之間的關系，即IUD的使用與HR-HPV感染的獲得或持續性無關，在已有HRHPV感染和具有感染風險的婦女中，IUD的使用是安全的。

2 IUD與宮頸癌前病變的研究

Averbach等[31]最新的一篇關于近期IUD使用與宮頸癌前病變以及宮頸癌的關系的病例對照研究顯示，近期使用IUD（指對于病例組而言，在診斷為CINⅡ+之前的18個月內至少有一個月或更多時間使用了IUD）與CINⅡ+[包括CINⅡ、CINⅡ/Ⅲ、HSIL、CINⅢ、原位腺癌（AIS）或宮頸癌（腺癌、鱗癌或其他類型）]風險上升有關 [RR1.12，95%CI（1.05 ～ 1.18），P＜ 0.001]，但與CINⅢ+[包括CIN3、原位腺癌（AIS）或宮頸癌]風險增加無明顯相關性[RR1.02，95%CI（0.93～1.11），P=0.71]。該研究進一步探討了不同IUD類型對于宮頸癌前病變以及宮頸癌的影響：含左炔諾孕酮IUD的使用與CINIⅡ風險上升有關，但與CINⅢ+風險增加無明顯相關性；而含銅IUD與CINIⅡ、CINⅢ+的風險增加均無相關性。Loopik等[32]關于702 037例患者使用OC與IUD對CINⅢ+或更高級別宮頸病變風險的比較研究顯示：二者均與CINⅢ+風險增加相關，然而使用IUD相對于使用OC的患者，發展成CINⅢ+和宮頸癌的風險更低。Spotnitz等[33]研究顯示相對于使用LNG-IUD的患者，使用含銅IUD患宮頸高級別病變的風險會更低，這可能與含銅IUD釋放銅離子，增加子宮和輸卵管液中的前列腺素水平引起無菌性炎癥反應相關，相反LNG-IUD通過減少前列腺素的產生而抑制宮頸免疫。而左炔諾孕酮的這種抗炎作用能夠抑制HPV感染的清除，其中孕激素可以通過改變人抗病毒因子-B、促炎癥趨化因子、細胞因子來改變HPV的易感性[34]，但仍存在爭議。

3 IUD與宮頸癌的研究

Castellsagué等[35]的研究納入了不同國家關于宮頸癌的10項病例-對照研究及16項HPV感染流行病學研究中的2萬余名女性，結果表明，放置IUD可分別降低44%的宮頸鱗癌及54%的腺癌或腺鱗癌的發病率。研究者認為，盡管放置IUD不能防止HPV感染，但有可能影響HPV感染至發生宮頸癌的疾病進展過程。Scott等[36]的研究表明在持續HPV感染的情況下，細胞因子水平升高表明，免疫介質的募集對于清除病毒是必需的，但是Fernandes等[37]的研究卻得出相反的結論，在HPV感染環境中的慢性炎癥促進了高風險的癌前病變的發展。

Cortessis等[38]對來自全球超過1.2萬女性進行的16項分析研究的系統回顧與Meta分析發現，使用IUD的女性患宮頸癌的發病率比沒有使用IUD的女性低1/3。女性在決定避孕方式的同時，在癌癥控制方面也得到一些幫助，但該研究并未闡明宮頸癌的風險下降的原因。如果能夠闡明人體在放置IUD后會產生局部免疫反應，便可以開始研究IUD是否能夠在臨床試驗中清除持續的HPV感染，使得IUD可能成為對抗宮頸癌發病率正在世界范圍內上升的一個重要手段。當然上述研究是在接種HPV疫苗前完成的，所以這些發現與30歲以上且沒有接種疫苗的女性息息相關，尤其是發展中國家女性進入到這個年齡段的數量正在增加，而30～60歲這個年齡段患宮頸癌的風險最高，即使宮頸癌的發病率穩定，但是患病女性的數量仍在繼續增加。IUD可以作為對抗這種趨勢的工具，對于宮頸癌發病率很高且宮頸癌篩查欠缺和HPV疫苗不足的國家來說非常重要。

IUD可能會改變HPV感染的自然史，避免宮頸癌前病變以及宮頸癌的發展，但IUD對HPV感染的自然史和宮頸癌發生、發展具體是怎樣的影響仍知之甚少。

4 總結與展望

IUD作為一種避孕效果良好、安全、使用簡便、經濟、可逆的長效避孕方法，在當今世界被廣泛使用。然而IUD的使用是否影響宮頸癌前病變及宮頸癌的進展，或者說其影響的關鍵環節尚不清楚，值得探究。已知的研究表明，IUD的使用與高危型別HPV的感染和清除并無明顯關系，且近期使用IUD反而與CINⅡ+發病率增加相關，但對CINⅢ+風險增加無關，不同節育器類型表現出不同效應。大型、多中心臨床研究表明，IUD的使用一定程度上降低了宮頸癌的發病率。真正的宮頸癌前病變是組織學上的改變，包括CINⅡ和CINⅢ，既然IUD的使用與HR-HPV的感染和清除并無明顯關系，那么IUD對于宮頸癌的保護作用是否體現在與CINⅡ/Ⅲ級進展的關系中，需要更多樣本尤其是CINⅡ/Ⅲ級患者，更長的IUD使用時間及隨訪時間來評估IUD對導致宮頸癌的發病機制事件鏈中精確環節的影響。另外，不同類型避孕裝置，尤其是激素類IUD對宮頸癌前病變或宮頸癌的影響仍是亟待解決的熱點問題。