臨床藥師參與1 例顱腦術后并肺炎克雷伯菌血流感染藥學監護實踐*

陳 旭 ，徐文俊 ，朱 華 △

（1. 大連醫科大學藥學院，遼寧 大連 116044； 2. 江蘇省蘇北人民醫院藥學部，江蘇 揚州 225001）

肺炎克雷伯菌是存在于人呼吸道、腸道的正常菌群，也是社區感染和院內感染的病原菌之一。2018 年，中國細菌耐藥監測網的監測結果顯示，肺炎克雷伯菌感染比例自2015 年起逐年上升，占總標本分離細菌的15.75%，僅次于大腸埃希菌［1］。肺炎克雷伯菌易侵襲年老體弱、常年臥床、免疫力低下及有創性治療的患者，常引起肺炎、敗血癥、腹腔及尿路的感染，該菌血流感染時常由于菌株毒力強或廣泛耐藥，致死率較高［2］。本研究中，臨床藥師參與1 例神經外科的顱腦術后并肺炎克雷伯菌血流感染的治療，從顱腦手術抗菌藥物預防用藥方案的制訂、質子泵抑制劑對抗感染治療的影響、肺炎克雷伯菌敏感菌株血流感染目標治療方案的制訂及丙戊酸血藥濃度的監測等方面對治療過程進行用藥分析和藥學監護，患者好轉出院。現報道如下。

1 病例資料

患者，男，65 歲，2019 年 11 月 6 日因突發左肢無力2 h 余，以“急性腦血管病”收治入院，全身麻醉下行右側開顱探查術+腦血腫清除術+硬腦膜擴大修補術，術中及術后予以頭孢曲松他唑巴坦預防性抗感染，止血，予丙戊酸鈉（400 mg 靜脈注射，8 h 1 次）預防癲癇發作，泮托拉唑（60 mg 靜脈滴注，每日 1 次）護胃等。11 月 8 日，患者發熱，少量進食。11 月9 日，患者意識模糊，無發熱，胸部CT 示兩肺散在滲出，考慮肺部炎癥，予硫酸沙丁胺醇、乙酰半胱氨酸霧化吸痰治療。11 月11 日，丙戊酸血藥濃度監測結果為 38.71 μg/mL。11 月 18 日，病情加重，轉入重癥監護室（ICU）。11 月 20 日，體溫（T）37.2 ℃，白細胞（WBC）14.88 ×109/L，降鈣素原（PCT）3.2 ng/mL，胸部 CT 示兩肺散在滲出較 11 月 15 日增加，治療方案更改為亞胺培南西司他丁鈉（1 g 靜脈滴注，8 h 1 次）。11 月 21 日，氣道內可吸出中度白色黏痰，T 36.8 ℃，WBC 12.57 ×109/L，轉入神經外科病房。11 月22 日，WBC 12.62 × 109/L，中性粒細胞（N% ）84.1% ，PCT 7.11 ng/mL，微生物學檢查（血、尿及痰培養）提示“肺炎克雷伯菌，敏感菌株，僅哌拉西林、替卡西林耐藥”。臨床藥師建議亞胺培南西司他丁鈉換為美羅培南（用法不變）。頭顱CT 顯示術區腦組織水腫吸收，停用丙戊酸鈉。12 月 2 日，患者情況好轉，WBC 9.94 ×109/L，N% 79.2%，無發熱，胸部CT 肺部炎癥吸收改變，少量痰液。12 月6 日，患者病情好轉，出院。

2 用藥分析和用藥監護

2.1 顱腦手術抗菌藥物預防用藥方案制訂

顱腦手術為Ⅰ類切口手術，原則上無須預防性使用抗菌藥物，但在特殊情況下應考慮預防用藥，如頭顱手術，因涉及重要臟器，一旦發生感染后果嚴重。顱腦手術術后感染常見病原菌主要為革蘭陽性菌，包括金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌。根據《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015 版）》［3］，顱腦手術抗感染預防用藥選用第 1 代、第 2 代頭孢菌素類，術前 0.5 ～ 1.0 h 或麻醉開始時給藥，用藥時長不超過24 h。

臨床藥師認為，本例患者顱腦手術預防性使用抗菌藥物頭孢曲松他唑巴坦（限制使用級）級別偏高，應選用頭孢唑林或頭孢呋辛。且頭孢曲松他唑巴坦為復合制劑，頭孢曲松半衰期為9 h，他唑巴坦半衰期平均為0.93 h［4］，差異較大，該復方制劑的組合本身尚有爭議，不宜用于顱腦手術預防性用藥。本例患者頭孢曲松他唑巴坦預防用藥療程為14 d，不符合指導原則［3］要求，過度延長用藥時間并不能提高預防效果，預防用藥時間超過48 h 反而會增加耐藥菌感染概率。臨床藥師建議，應嚴格控制顱腦手術預防用藥，選擇合適的藥物，把握用藥時機，控制用藥療程，以減少術后感染及耐藥菌的產生。

2.2 質子泵抑制劑（PPIs）對抗感染治療的影響

顱腦手術常并發應激性潰瘍（SU），臨床常用PPIs預防，但PPIs 可抑制胃酸分泌，升高胃內pH，易于革蘭陰性菌定殖，上消化道細菌過度生長并移位進入呼吸系統，可能導致肺炎［4-7］。

《應激性潰瘍防治專家建議（2018 版）》［8］指出，PPIs用于預防術后SU 時通常連續使用3 ～7 d，直至患者可耐受胃腸營養治療、臨床癥狀好轉或轉出ICU 等。臨床藥師認為本例患者用藥時間過長（8 d），該患者術后2 d少量進食，術后 3 d 病情好轉即應停藥。HUANG［9］等的薈萃分析顯示，延長PPIs 使用療程并不能降低SU 的出血率和總體死亡率，且可能會增加感染肺炎的風險。該患者延長PPIs 用藥時長是引發肺炎克雷伯菌感染的危險因素之一。臨床藥師建議，應用PPIs 需個體化評估用藥療程，降低肺炎感染風險。

2.3 敏感菌株血流感染目標治療方案制訂

肺炎克雷伯菌對機體的損傷程度與其毒力相關。對于同一血清型的肺炎克雷伯菌，敏感的肺炎克雷伯菌的毒力常強于耐藥菌的毒力［10］。敏感的肺炎克雷伯菌發生血流感染時，病情進展迅速，死亡率較耐藥菌高。TIMSIT 等［11］建議，對于血流感染的危重患者，應優先給予高級別、廣譜抗菌藥物控制感染。本例患者感染較重，且病情進展迅速，臨床醫師予亞胺培南西司他丁治療。但研究表明，碳青霉烯類抗生素中，亞胺培南西司他丁所致藥源性癲癇發作率最高（3% ～33%），美羅培南較低（低于1%）［12-14］。臨床藥師結合藥物敏感性試驗，綜合考慮該患者病情、感染部位及病原體的毒力等因素，考慮患者顱腦術后并發癲癇的可能，建議換亞胺培南西司他丁鈉為美羅培南，臨床醫師采納。

2.4 丙戊酸鈉血藥濃度監測

丙戊酸鈉預防癲癇有效質量濃度范圍為50.0 ～100.0 μg/mL，低于最低有效血藥濃度易引發癲癇。研究顯示，炎癥會導致血管通透性和腎血流量增加，從而導致腎功能亢進［15］。術后5 d 患者丙戊酸鈉血藥濃度低于有效濃度，臨床藥師認為可能是炎癥導致腎功能亢進使得經腎排泄的藥物清除率增加導致，建議增加丙戊酸鈉給藥劑量，同時注意監測丙戊酸鈉血藥濃度。碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉合用時會發生相互作用，降低后者血藥濃度［16］，主要機制是碳青霉烯類藥物抑制了葡萄糖醛酸化丙戊酸水解，導致游離型丙戊酸的血藥濃度降低。臨床藥師認為，兩藥合用時應注意監測丙戊酸鈉血藥濃度，及時調整給藥方案，避免癲癇的發生。

3 小結

顱腦術后機體發生血流感染，治療不及時易引發顱內感染。臨床藥師認為，抗感染目標性治療時，在結合藥物敏感性試驗結果前提下，應綜合考慮病情、感染部位及病原體的毒力，本例患者病情嚴重，血、尿、痰培養均檢測出肺炎克雷伯菌敏感菌株，應給予高級別廣譜抗菌藥物，控制感染進一步的發展。相較于耐藥菌株，敏感菌株對機體損害更大，但相關機制尚未明確［10］。同時，應關注顱腦手術的預防用藥，嚴格控制預防感染用藥種類及用藥時長，以減少術后感染和避免耐藥菌的產生，以及注意顱腦術中及術后SU 預防用藥PPIs 的使用療程和癲癇預防用藥丙戊酸鈉血藥濃度的監測。治療過程中，臨床藥師利用自身專業知識，充分發揮藥學監護作用，參與肺炎克雷伯菌敏感菌株血流感染方案的制訂，對顱腦術中、術后預防用藥進行分析，促進了抗感染用藥、PPIs、丙戊酸鈉的合理應用。