臨床藥師參與1 例泛耐藥肺炎克雷伯菌肺部并血流感染的治療實踐與分析

劉秀珍，劉建軍 ，梁 培，代文婷 ，張正升 ，李俊峰

（1. 安徽省合肥市第二人民醫院，安徽 合肥 230000； 2. 南京鼓樓醫院，江蘇 南京 210000）

耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（CRKP）是致院內感染高死亡率的耐藥菌之一，尤其CRKP 引起的菌血癥，如不能及時選擇有效的抗感染方案，死亡率將大幅升高。頭孢他啶阿維巴坦適用于治療確定或高度懷疑的該藥敏感細菌所致感染，治療CRKP 應謹慎選擇有效藥物。本研究中，1 例外傷后CRKP 肺部感染并血流感染患者應用多黏菌素B 治療效果欠佳，后在臨床藥師干預下，根據CRKP 耐藥基因型鑒定更換為頭孢他啶阿維巴坦治療，效果較好。現報道如下。

1 臨床資料

患者，男，62 歲，體質量指數 22.49 kg ／m2。因“高處墜落致胸部多處損傷13 d，發熱5 d”入院。

現病史：患者 13 d 前（2019 年 5 月 7 日）從高處墜落致胸部多處損傷，當時神志清楚，送當地醫院就診，當時可見右頸部血腫，右側胸壁塌陷，可及骨摩擦音，壓痛陽性，右下肺叩診濁音，雙肺呼吸音粗，右腕關節受限，外院CT 示，第7 頸椎右側橫突、右側肩胛骨、右側多發肋骨骨折，右側胸腔積液，右側少量氣胸、皮下積氣，右橈骨遠端粉碎性骨折，右腕三角骨骨折。遂于當日在當地醫院行開胸止血術＋肺葉部分切除術＋肋骨切開復位內固定術＋胸腔閉式引流術，術后予氣管切開呼吸機輔助通氣，大量輸注血制品及人血白蛋白擴容、亞胺培南西司他丁（1 g，每 8 h 1 次）聯合利奈唑胺（600 mg，每12 h 1 次）靜脈滴注抗感染等治療。5 d 前（2019 年 5 月15 日）患者突發高熱，體溫最高達39 ℃，加用替加環素（100 mg，每12 h 1 次）靜脈滴注聯合抗感染等治療，患者仍有高熱。1 d 前（2019 年 5 月 19 日）胸部 CT 示兩肺炎癥、滲出，右肺部分不張，血培養及傷口分泌物培養試驗結果呈陰性，痰培養結果示肺炎克雷伯菌（＋＋＋），均耐藥（無替加環素、多黏菌素B 藥敏試驗結果）。2019 年5 月 20 日，患者高熱達 39.9 ℃ ，伴有明顯心率增快，血壓降低，尿量減少，轉至我院重癥監護室（ICU）治療。

既往史：無特殊。

體格檢查：體溫 39.9 ℃ ，心率 100 次 ／分，呼吸頻率 20 次 ／ 分 ， 血 壓 105 ／ 67 mmHg[ 去 甲 腎 上 腺 素0.15 μg ／（kg·min）持續靜脈泵入]，神志昏迷，平車推入病房，氣管切開，呼吸機輔助呼吸，左肺呼吸音粗，右肺呼吸音減弱，兩肺無干濕性羅音及哮鳴音，右胸壁見10 cm 長手術切口，胸腔閉式引流在位、暢；腹平坦，軟，輕壓痛，無反跳痛。

輔助檢查：血常規示白細胞計數（WBC）16.8 ×109／L，中性粒 細胞占比（NEUT% ）78.2% ；血氣分析示 pH 7.32，動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）33 mmHg，動脈血氧分壓（PaO2）121 mmHg，Na＋142 mmol／L，K＋3.15 mmol／L，堿剩余(BE)4.6 mmol／L，血紅蛋白（Hb）10.7 g ／dL，乳酸（Lac）1.0 mmol／L；生化全套示天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）81.8 U ／L，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）90.2 U ／L，總 膽 紅 素 （TBiL）9.2 μmol ／ L， 直 接 膽 紅 素 （DBiL）5.3 μmol／L，血尿素氮（BUN）17.9 mmol／L，血清肌酐（SCr）152 μmol／L；降鈣素原（PCT）3.53 ng ／mL；胸部CT 示兩肺炎癥、滲出，右肺部分不張。

轉入診斷：重癥肺炎；多發性損傷；急性腎損傷（KDIGO 分期 2 期）。

2 治療經過

入ICU 后繼續予呼吸機輔助呼吸，替加環素100 mg ＋ 0.9% 氯化鈉注射液（NS）100 mL 靜脈滴注，每12 h 1 次；亞胺培南西司他丁1 g ＋NS 100 mL 靜脈滴注每 8 h 1 次；萬古霉素 0.5 g ＋ NS 100 mL 靜脈滴注（輸注 1 h），每 12 h 1 次；卡泊芬凈 50 mg（首劑負荷 70 mg） ＋NS 100 mL，每日1 次聯合抗感染治療，行床邊支氣管鏡檢查，并在用藥前送血培養、肺泡灌洗液培養。第3 天（2019 年5 月 22 日），血培養危急值回報革蘭陰性菌，PCT 5.68 ng ／mL，血 G 試驗及 GM 試驗結果呈陰性，痰GM 試驗結果呈陰性，使用多黏菌素B 100 萬U（首劑負荷 150 萬 U） ＋ NS 100 mL 靜脈滴注（輸注 2 h），每 12 h 1 次，聯合替加環素抗感染治療，停用其他抗感染藥物。第 4 天（2019 年 5 月 23 日），血培養示肺炎克雷伯菌，對多黏菌素B 敏感，替加環素中介，余耐藥[亞胺培南最低抑菌濃度（MIC）≥16 mg ／L]；痰培養肺炎克雷伯桿菌（＋＋＋），藥敏試驗結果同血培養。第7 天(2019 年5 月26 日)，SCr 148 μmol ／ L，尿肌酐(UCr)1 819 μmol ／ L，12 h 尿量 1.98 L。第 8 天（2019 年 5 月 27 日），體溫38.8℃，WBC17.7×109／L，NEUT%90.6%，PCT16.1ng／mL，血培養連續4 次結果均為CRKP，且療效欠佳。臨床藥師建議鑒定肺炎克雷伯菌耐藥基因型。當天回報肺炎克雷伯菌耐藥基因鑒定結果為KPC－2 表型。臨床藥師建議改用頭孢他啶阿維巴坦1.25g ＋NS 100 mL 靜脈滴注（輸注2 h），每8 h 1 次，停用其他抗菌藥物，醫師接受建議。第 11 天（2019 年 5 月 30 日），體溫 36.8 ℃ ，WBC 8.1 × 109／ L， NEUT% 85.6% ， SCr 107 μmol ／ L， PCT 2.3 ng／mL，CRP 75.9 mg／L，送血培養。第 15 天（2019 年6 月3 日），血培養回報陰性，患者體溫正常，NEUT%89.6%，PCT 1.8 ng／mL，SCr89 μmol／L，UCr2 032 μmol／L，12 h 尿量 2.11 L。調整頭孢他啶阿維巴坦劑量 2.5 g ＋NS 100mL 靜脈滴注（輸注 2h），每 8h1 次。第 23 天（2019 年6 月11 日），患者的感染被控制，停用頭孢他啶阿維巴坦，轉回當地醫院繼續治療。

3 藥師參與藥學監護經驗

3.1 多黏菌素B 治療CRKP 肺部合并血流感染療效欠佳原因分析

對于 CRKP 感染（產 KPC 酶）的治療，根據 2018 版《桑福德抗微生物治療指南》[1]，推薦首選方案為頭孢他啶阿維巴坦或美羅培南萬巴巴坦；備選方案為美羅培南＋ 多黏菌素 B。BASSETTI 等[2]研究指出，CRKP 血流感染當美羅培南 MIC≤8 ～16 mg ／L 時，推薦使用美羅培南＋替加環素＋多黏菌素／慶大霉素／磷霉素，或頭孢他啶阿維巴坦單藥治療；當美羅培南 MIC ＞8 ～16 mg／L時，推薦使用替加環素＋多黏菌素＋磷霉素／慶大霉素，或頭孢他啶阿維巴坦單藥治療。患者深部痰培養（2 次）、血培養（連續4 次）結果均為多重耐藥的肺炎克雷伯菌，判斷該次感染病原菌為CRKP。本例患者CRKP對亞胺培南的 MIC≥16 mg／L，結合藥敏試驗結果調整抗感染方案為多黏菌素B 聯合替加環素。治療5 d 后患者仍高熱，血常規和其他感染指標無改善。據報道，多黏菌素B 在有危險因素時可能導致療效欠佳[3－7]包括：1）膿毒癥休克、多臟器衰竭、入住ICU 死亡率高于其他疾病組；2）多黏菌素B 脂溶性較高，組織分布廣泛，但在肺組織中濃度較低；3）單獨用藥可能誘導耐藥產生，造成治療失敗；4）多黏菌素B 在治療危重患者時低劑量組（1 × 106U ／d）相對高劑量組（3 × 106U ／d）死亡率更高。5）多黏菌素異質性耐藥可能導致治療失敗。結合該患者分析多黏菌素B 聯合替加環素治療CRKP 療效欠佳原因為：1）該患者存在腎功能不全；2）痰培養及血培養均為 CRKP，血流 CRKP 考慮來源于肺部，多黏菌素 B 組織分布廣泛，但在肺組織中分布不良、濃度較低，導致療效欠佳；3）多黏菌素B 異質性耐藥不能排除情況下，每日2 ×106U 劑量可能不足；4）在治療過程中可能產生了新的感染，有待進一步培養、明確。基于以上危險因素的存在，導致多黏菌素B 治療該患者CRKP肺部并血流感染療效欠佳。

3.2 調整抗感染方案為頭孢他啶阿維巴坦

患者多黏菌素B 聯合替加環素抗感染5 d 后，治療效果欠佳。臨床藥師建議對肺炎克雷伯菌耐藥基因型鑒定，回報鑒定結果為KPC －2 表型。有研究顯示，頭孢他啶阿維巴坦為第一個非 β 內酰胺類β 內酰胺酶抑制劑，可以抑制 KPC 酶尤其是 KPC －2、多數 OXA－48酶、APC 酶，但對產金屬 β － 內酰胺酶（MBLs）無效[8－9]。頭孢他啶阿維巴坦作為CRE 感染的挽救治療藥物，尤其是CRKP 產KPC－2 酶可選擇該藥。同時根據2018 版《桑福德抗微生物治療指南》[1]及CRKP 專家觀點[2]，產KPC 酶的腸桿菌科可選擇頭孢他啶阿維巴坦單藥治療。臨床藥師推薦頭孢他啶阿維巴坦單藥治療該患者肺部及血流感染 CRKP（KPC － 2 表型）。

3.3 頭孢他啶阿維巴坦劑量的確定

頭孢他啶24 h 內有80% ～90%以原形通過腎臟排泄，腎臟損害可導致頭孢他啶半衰期顯著延長。同時在腎臟損傷情況下，阿維巴坦清除顯著減少，從而增加其系統的保留量。因此在腎臟損傷時需調整藥物劑量，根據用藥前腎功能計算肌酐清除率(CCr)為33.58 mL／min，建議使用劑量為 1.25 g，每 8 h 1 次，靜脈滴注（輸注2 h）。入院第 15 天 (2019 年 6 月 3 日 )，臨床藥師根據CCr 66.48 mL ／min 建議頭孢他啶阿維巴坦劑量調整為2.5 g，每 8 h 1 次。

3.4 藥學監護

該患者因CRKP 導致的血流感染多次更換治療方案，故對抗感染藥物的使用進行藥學監護至關重要。患者重癥感染、急性腎功能損傷，應定期復查肝、腎功能和血小板計數。腎毒性是多黏菌素B、萬古霉素常見不良反應，治療中已根據腎功能給出個體化治療方案；替加環素代謝緩慢，半衰期長，可能導致肝損傷和血小板減少；另外，利奈唑胺引起的骨髓抑制和亞胺培南西司他丁鈉引起的中樞神經系統不良反應同樣需關注。其次，治療期間注意控制藥物滴注速率，萬古霉素的“紅人綜合征”、多黏菌素的神經毒性均由滴注速度過快引起，而頭孢他啶阿維巴坦慢輸注（輸注2 h）可發揮更好的抗感染作用。最后，關注患者是否有腹瀉癥狀，因患者使用抗菌藥物時間長，可能有難辨梭狀桿菌感染。

3.5 小結

CRKP 血流感染病情危重、死亡率高，抗菌藥物選擇壓力大，臨床藥師多通過改變給藥方式、給藥劑量或聯合用藥控制感染，且多黏菌素B 仍為臨床的重要選擇[10－11]。但目前多黏菌素異質性耐藥、劑量不足等原因可導致療效不佳。本案例中臨床藥師在多黏菌素B 療效不佳后積極進行CRKP 耐藥性評估，并根據患者病情、藥代動力學特點等分析可能的原因。同時結合患者耐藥基因型二代測序結果，重新調整抗感染方案，選擇對CRKP 產KPC－2 酶有抑制作用的頭孢他啶阿維巴坦，有效控制了感染。