化學治療所致惡心嘔吐分類與藥物治療的研究進展*

郭芷君 ，徐 峰 ，2△

（1. 南方醫科大學藥學院，廣東 廣州 510515； 2. 南方醫科大學附屬奉賢醫院，上海 201499）

惡心、嘔吐是化學治療（簡稱化療）的常見不良反應，不僅影響腫瘤患者的日常生活，加重其身心負擔，還會使其對化療產生恐懼心理，降低治療依從性。化療所致惡心嘔吐（CINV）是在抗腫瘤治療過程中使用細胞毒性藥物，刺激延髓嘔吐中樞并傳遞相應信號，最終導致機體出現惡心、嘔吐的臨床癥狀。在化療藥物特性、給藥劑量、給藥方式、個體差異等因素作用下，腫瘤患者發生CINV 的頻率和程度各不相同[1]。

《國家藥品不良反應監測年度報告(2018 年)》指出，惡心、嘔吐、腹瀉為主的胃腸損害在腫瘤用藥常見不良反應／不良事件中排名第二[2]。據統計，如腫瘤患者在接受化療前未給予預防性止吐治療，10% ～40%的患者將在化療前發生預期性嘔吐，70% ～80%的患者在治療過程中發生嘔吐[3]。一項對277 例接受化療的腫瘤患者進行的多中心研究結果顯示，39%的患者有急性惡心，68%的患者有遲發性惡心，12%和23%的患者有急性或遲發性嘔吐[4]。CINV 不僅會對患者身體造成損害，還使患者對化療產生抵觸，進一步加重心理負擔，影響抗腫瘤治療效果。與血液系統損害相比，惡心、嘔吐等不良反應更易被患者自身察覺，易受主觀意識影響，既往CINV 史使患者產生恐懼心理，常見后果就是引起預期性嘔吐，增加心理負擔[5]。此外，腫瘤患者還可因嚴重的惡心、嘔吐癥狀引發其他問題，如液體攝入不足、電解質紊亂、惡病質加重等并發癥，為緩解CINV 對機體的損害，甚至需要終止目前有效的抗腫瘤治療方案[6－7]。

目前，我國防治CINV 的藥物以5－羥色胺3（5－HT3）受體拮抗劑、神經激肽1（NK1）受體拮抗劑、地塞米松和奧氮平為主，可減輕CINV 的程度，但仍有46% ～57%的惡心、9% ～37%的嘔吐癥狀未能獲得滿意控制[8]，影響化療患者的生活質量。針對不同等級的化療致吐方案，臨床應選用或聯用不同作用靶點的藥物進行預防，當預防失敗后應及時調整止吐方案。2019 年，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）止吐指南（以下簡稱指南）建議，對于接受高／中致吐化療方案患者，臨床應合理選擇止吐藥物，并根據具體情況聯合用藥[9]。

掌握CINV 的病理機制，了解機體心理、精神因素在CINV 發生、發展中的作用，為腫瘤患者制訂個體化止吐預防方案，對已出現的惡心、嘔吐癥狀及時干預，減輕腫瘤患者的心理及身體負擔，成為臨床亟需解決的問題。

1 發生機制及影響因素

參與機體惡心、嘔吐調節的神經遞質及受體較多，主要包括 5 － HT 和 5 － HT3受體、P 物質、NK1受體及多巴胺（DA）受體等。化療藥物可通過外周途徑和中樞途徑引起嘔吐反射[1]。大部分化療藥物通過外周途徑刺激腸嗜鉻細胞釋放5 －HT，與相應受體結合后傳入延髓嘔吐中樞。由外周途徑引起的嘔吐一般在給予抗腫瘤藥物24 h 內發生，通常表現為急性嘔吐。部分化療藥物通過中樞途徑引發嘔吐，藥物以原形或代謝產物的形式通過血液或腦脊液直接刺激大腦中的化學感受器觸發區（CTZ），刺激傳遞至嘔吐中樞后引發嘔吐。該類嘔吐常在應用化療藥物24 h 后發生，通常表現為延遲性嘔吐。P 物質是中樞神經系統激活NK1的主要神經遞質，與延遲性嘔吐相關。5 －HT3受體與NK1受體的信號通路存在串擾關系，受體的激活作用可相互影響，機制尚不完全清楚。但除5 －HT 等神經遞質及相應受體參與外，組胺、內啡肽、乙酰膽堿、大麻類及 γ－氨基丁酸等神經遞質及受體同樣參與惡心、嘔吐過程[10]。化療藥物可影響多種神經遞質及受體引發惡心、嘔吐，病理機制復雜。

除外周途徑和中樞途徑外，尚有少部分化療藥物可通過影響前庭系統或通過感覺、神經因素刺激大腦皮層通路誘發嘔吐[6]。有暈動病或眩暈病史的患者CINV 程度較無相關病史患者更重，頻率更高，持續時間更長；化療藥物可通過改變嗅覺和味覺引發惡心、嘔吐，在一項接受環磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶治療的乳腺癌患者的研究中，36%的患者報告口中有苦味，1 ／3 的患者認為這種苦味會導致嘔吐[3]。

患者個體因素也是影響CINV 發生、發展的重要因素，包括年齡、性別、疲勞、飲酒史、社交功能低下、既往CINV 史、個人暈動癥史、妊娠劇吐史、焦慮等[11－13]。

因此，CINV 不僅與多種神經遞質及受體的調節與控制相關，還受患者的心理、精神等個體因素影響，病理機制復雜，給臨床預防及干預帶來困難。

2 臨床分類

CINV 根據其發生時間和治療效果分為急性、延遲性、預期性、暴發性、難治性5 種類型[14]，其中前3 者相關研究相對較多，后兩者的發生機制仍不清楚。

急性CINV：在化療后數分鐘至數小時內發生，若未給予有效止吐藥預防，嘔吐通常在化療后1 ～2 h 內開始，5 ～ 6 h 達到高峰，常在 24 h 內緩解[15]。程度常較其他類型嚴重，其機制主要與化療藥物刺激腸嗜鉻細胞釋放5 －HT，與相應受體結合后刺激延髓嘔吐中樞有關[6]。若化療前未給予預防性止吐治療，高劑量（50 ～120mg／m2）順鉑將導致90%的患者在化療后24 h 內發生嘔吐[3]。相關危險因素包括年齡小于50 歲、女性、低酒精攝入、情緒障礙、既往惡心嘔吐史、實施化療的場所、致吐藥物的劑量及止吐藥物的使用情況等[1，6]。

延遲性 CINV：在接受化療24 h 后發生，多見于接受順鉑、環磷酰胺和蒽環類藥物治療后。接受順鉑治療的患者在未使用止吐藥預防時，發生率為65% ～90%[3]。常在化療后 48 ～72 h 達到高峰，可持續 5 ～7 d。順鉑給藥劑量是延遲性 CINV 的重要預后因素[16]。與急性CINV 相比，延遲性CINV 程度較輕，頻率較低，但持續時間長，較難控制[15]。延遲性CINV 亦見于使用高劑量的卡鉑、阿霉素、蒽環類等藥物后。此外還與P 物質介導、血腦屏障破壞、胃腸動力障礙、腎上腺激素分泌及化療藥物催吐代謝物累積等因素相關[16]。

預期性CINV：常發生于非首次化療前，多見于既往CINV 控制不佳的患者，其發生與既往化療不愉快體驗相關，屬大腦皮層條件反射。其發生率為18% ～57%，其中惡心比嘔吐更常見[9]。既往化療過程中出現惡心、嘔吐程度越嚴重，其發生的可能性就越大。有學者發現，接受高／中致吐化療方案的患者中，既往CINV 史是其最危險因素，發生可能較無 CINV 史患者增加4.5 倍，20% ～ 30% 的患者出現于化療第 4 周期[5，17]。亦有學者指出，在既往未接受化療的患者其也有可能發生，受患者的心理狀態和期望影響。而預期性CINV 的頻率隨著化療周期的延長而增高[18]。此外，預期性CINV 的發生受患者心理狀態如焦慮、期望等情緒影響，出現焦慮的患者更易發生[5，11，17]。

暴發性CINV：是指預防性治療后仍出現嘔吐，并需給予止吐藥物“解救治療”的惡心嘔吐反應，在化療后5 d 內發生。在接受高致吐化療方案并根據指南進行止吐預防的患者中，約39%的患者仍出現暴發性惡心或／和嘔吐[19]。當預防失敗時，建議使用與預防藥物不同種類的止吐藥進行解救，可口服非典型抗精神病藥奧氮平，但應關注其較強的鎮靜作用[20]。

難治性CINV：是指在既往的化療周期中使用預防性和／或解救性止吐治療失敗，而在后續化療周期中仍出現的嘔吐。常規止吐藥物對其療效較差，目前指南也未提供有效治療方案[9]。當初始止吐預防方案未能在早期成功控制CINV，難治性CINV 將會發生，此時應改變預防性止吐方案[21]。接受高致吐化療的難治性CINV 患者，可在預防方案中加入奧氮平，接受中致吐化療的患者可在預防方案中加入奧氮平或NK1受體拮抗劑。

3 治療藥物

既往常用的止吐藥物主要有DA 受體拮抗劑（如甲氧氯普胺），通過抑制中樞催吐化學感受區的多巴胺2（D2）受體發揮止吐作用。甲氧氯普胺可引發遲發性運動障礙，其風險與累積劑量及治療時間相關[9，22]。此外，非典型抗精神病藥物（以奧氮平為代表）[19]與5 －HT3受體、D2受體、毒蕈堿型（M）受體、組胺 1（H1）受體等均有高親和力，通過拮抗受體發揮止吐作用[23]。與甲氧氯普胺相比，奧氮平能較好地控制高致吐化療患者暴發性CINV 的發生[19]。作為CINV 的輔助治療藥物，糖皮質激素（代表藥物為地塞米松）作用機制與改變化學感受觸發區中的毛細血管通透性、減少腸道炎癥、降低5 －HT3受體的敏感性或穩定細胞內膜相關。患者可因長期使用糖皮質激素而出現失眠，一般出現延遲性CINV 持續時間延長的患者需考慮延長療程[9]。

5 －HT3受體拮抗劑：可通過結合內臟神經及迷走神經上的5 －HT3受體，影響腸嗜鉻細胞釋放5 －HT，阻斷迷走神經興奮傳導至嘔吐中樞。第1 代5 －HT3受體拮抗劑代表藥物為格拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊等，對急性CINV 療效較好。戴東慧等[24]發現，對于使用順鉑化療的肺癌患者，使用中藥穴位敷貼聯合格拉司瓊預防惡心、嘔吐有顯著療效，減少了急性和延遲性CINV 的發生。帕洛諾司瓊是第2 代5－HT3受體拮抗劑，與第1 代相比，與5 －HT3受體結合親和力更強，半衰期更長，更安全有效，對急性和延遲性CINV 均有較好的預防和治療效果，但對預期性CINV 的療效較差[9]。研究發現，靜脈輸注帕洛諾司瓊（30 min）和靜脈推注帕洛諾司瓊（30 s）的安全性、有效性相當[25]，提示靜脈輸注給藥可替代靜脈推注，用于預防高致吐化療實體瘤患者的嘔吐。

NK1受體拮抗劑：可通過特異性阻斷NK1受體與P物質的結合，阻斷嘔吐中樞興奮，對多種嘔吐刺激有效，代表藥物有阿瑞匹坦、奈妥匹坦和羅拉匹坦。阿瑞匹坦對乳腺癌且有惡心、嘔吐相關危險因素的患者有顯著的止吐作用[26]。INOUE 等[27]報道，如將阿瑞匹坦納入止吐預防方案，約68.8%的CINV 可被控制。對于接受中度致吐化療方案的患者，在使用5－HT3受體拮抗劑和地塞米松預防惡心、嘔吐失敗時，應加用NK1受體拮抗劑[9]。在接受以卡鉑為基礎的化療患者中，與5 －HT3受體拮抗劑和地塞米松相比，NK1受體拮抗劑、5 －HT3受體拮抗劑和地塞米松三聯療法對急性、延遲性及整個化療期間的惡心、嘔吐具有更好的改善作用[28]。在接受高／中致吐化療方案的腫瘤患者中，使用阿瑞匹坦、托烷司瓊和地塞米松三聯療法預防嘔吐的效果更好，其生活質量評分也高于未使用阿瑞匹坦者[29]。

NEPA 方案：是由高選擇性NK1受體拮抗劑奈妥匹坦和5 －HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊組合而成的有效止吐方案，可阻斷多種參與惡心、嘔吐反應的受體與神經遞質結合，帕洛諾司瓊能抑制5 －HT3受體和NK1受體信號通路的串擾作用，間接抑制P 物質[9]，從而達到控制惡心、嘔吐的目的。一項納入694 例接受順鉑治療的實體瘤患者的止吐研究中發現，NEPA 組比帕洛諾司瓊組患者因化療引起惡心、嘔吐的程度更輕，與奈妥匹坦給藥劑量相關，高劑量（300 mg）比低劑量（100 mg、200 mg）更有效[30]。在一項 3 期安全性研究中發現，接受高致吐化療方案的404 例實體腫瘤患者，接受靜脈注射NEPA 的耐受性良好，顯示靜脈注射NEPA 與口服NEPA 的安全性相似；2 種劑型NEPA 的不良反應發生率均較低[31]，提示當患者出現吞咽困難無法通過胃腸道給藥進行止吐治療時，臨床可考慮靜脈注射給藥。AAPRO 等[32]發現，在接受蒽環類／環磷酰胺類化療的患者中，NEPA 比帕洛諾司瓊更能預防嘔吐和明顯的惡心，在整個化療期間（0 ～120 h）均有較好的預防作用；奈妥匹坦是CYP3A4 酶抑制劑，與地塞米松聯用時，可減少地塞米松劑量，同時減少地塞米松多次給藥帶來的不良反應。GRALLA 等[33]發現，與阿瑞匹坦、帕洛諾司瓊聯用相比，NEPA 對接受高／中致吐化療方案的患者有持續的預防惡心、嘔吐效果，同時其引起的不良反應多為輕、中度。該結論為NEPA 的療效及安全性提供了證據。

大麻素1（CB1）受體激動劑：CB1受體主要分布于中樞和外周神經系統，包括腸道神經系統[34]，可被內源性大麻素和合成大麻素等物質激活，激活的CB1受體可抑制迷走神經傳入終末的神經遞質釋放，阻止相應信號傳遞，從而減少CINV。CB1受體激動劑包括合成大麻素類似物屈大麻酚和納比隆，以及 WIN55212 －2，CP55940，HU－210 等，對于常規止吐治療不佳的腫瘤患者，這些藥物可能是新的治療選擇[35－36]。2019 年，英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）指南建議，在持續使用常規止吐藥基礎上，將納比隆作為成年癌癥患者CINV 的補充療法[37]。納比隆是合成的 Δ9 － 四氫大麻酚（Δ9 －THC）模擬物，通過激活介導惡心和嘔吐的CB1受體而發揮作用，減少化療患者嘔吐事件的發生，并減輕惡心程 度[7]。 DARMANI 等[38]發 現 ， Δ9 － THC， CP55940，WIN55212 －2 可有效抑制由P 物質誘導NK1受體介導的嘔吐。WIN55212 － 2 及 HU － 210 等對順鉑引起的急性和延遲性嘔吐具有良好的止吐作用[39]。目前由于缺乏CB1受體激動劑與一線止吐藥物治療CINV 方面進行比較的證據，前者僅用于對一線止吐藥物如5－HT3受體拮抗劑、NK1受體拮抗劑等不耐受或無效的化療患者CINV 治療中[40－41]。

4 預期性嘔吐的預治

預期性CINV 受心理因素及環境影響，屬大腦皮層的條件反射。目前常用的止吐治療如5 －HT3受體拮抗劑、NK1受體拮抗劑、地塞米松等對急性和延遲性嘔吐有較好的療效，但對預期性嘔吐的控制效果不佳。根據其特點，指南建議在化療每個周期中使用最佳止吐藥基礎上，從非藥物治療途徑進行干預[9]。目前的非藥物治療主要包括行為療法、心理干預療法、針灸穴位療法等，同時可輔以抗焦慮藥物治療，以減輕腫瘤患者的心理壓力，緩解心理、精神因素對預期性CINV 的影響[1]。

行為療法：治療預期性CINV 主要包括漸進性肌肉放松訓練（PMRT）、催眠、系統性脫敏治療和認知轉移4 種方法[5]。PMRT 是通過日常練習伸展肌肉群，以達到漸進性放松的目的，使患者在可能產生緊張或焦慮等特定情況下仍保持肌肉放松的狀態，有效緩解化療期間的焦慮，并減少惡心、嘔吐的發生。YOO 等[42]發現，PMRT可減少乳腺癌患者的預期性CINV，減輕其焦慮、抑郁情緒，并提高化療后的生活質量。系統性脫敏治療是患者在放松狀態下，想象可導致患者出現焦慮、恐懼情緒的情景，如接受化療，在受到化療等刺激時，通過做出與刺激對抗的反應如肌肉放松，從而減少恐懼、焦慮等情緒，減輕惡心、嘔吐[11]。催眠治療對兒童和青少年患者效果較好，屬被動性肌肉放松訓練，在誘導患者全身放松，達到平靜的心境時對患者提出具體的治療目標，以便更好地接受化療，減少治療期間惡心、嘔吐的發生[5]。認知轉移則是將患者的注意力從惡心、嘔吐癥狀轉移至其他事情上，如電子游戲等，以達到減緩惡心、嘔吐的目的。

心理干預療法：從心理、精神層面對患者進行治療。通過營造舒適的治療、休息環境，使患者有良好的治療體驗，使心情放松；還可分散注意力，減少對惡心、嘔吐癥狀的關注，以保持放松、樂觀的心理狀態。王云等[43]發現，出現預期性CINV 的腫瘤患者具有焦慮、擔憂等不穩定情緒。因此，腫瘤患者應及時接受心理干預。研究發現，當癌癥患者接受個體化護理干預時，焦慮、抑郁情緒得以改善，心理狀態得到調整[44]。鄭雪梅等[45]發現，信息支持、認知教育等心理干預技術可減少乳腺癌患者化療期間的預期性CINV，并減輕其焦慮、抑郁程度。

穴位刺激療法：穴位刺激是傳統的中醫療法，包括針灸、穴位按壓、穴位注射、推拿、艾灸等，具有可接受性高、副作用小、價格低廉等特點[46]。目前，國內外均已開展穴位刺激在治療 CINV 方面的研究[47－50]。有學者發現，非小細胞肺癌患者同時接受醋酸甲地孕酮和足三里穴位注射可顯著減少延遲性CINV 的發生[42]，提示臨床止吐藥物聯合穴位注射可能是一種新的止吐選擇。此外，穴位敷貼在預防惡心、嘔吐方面也有顯著療效，止吐藥物聯合穴位敷貼對惡心、嘔吐癥狀可達76%的有效緩解率[24]。但亦有學者指出，臨床還需要更多的研究和亞組分析來確定穴位刺激在治療及預防CINV 方面的療效和安全性[51]。

抗焦慮治療：抗焦慮藥物如苯二氮 類藥物可作為止吐治療的輔助藥物，緩解患者的緊張、焦慮情緒。既往出現預期性CINV 的患者，在下一階段化療前可用抗焦慮藥減輕焦慮，以減少惡心、嘔吐癥狀的發生[3]。苯二氮

類藥物是唯一可減少預期性CINV 發生的藥物，但隨著化療的繼續進行，其療效常會下降[52]。研究發現，阿普唑侖可在非藥物干預的基礎上，延緩預期性嘔吐的發生，并能控制因化療而引起的睡眠問題；勞拉西泮與甲氧氯普胺聯用時，可提高其對順鉑引起的預期性、急性和遲發性CINV 的療效[11]。指南建議，腫瘤患者可在化療前一晚及化療開始前 1 ～2 h 口服勞拉西泮 0.5 ～2 mg，預防預期性CINV 的發生[9]。

5 小結

惡心、嘔吐是化療藥物常見的不良反應，通過多種途徑刺激延髓嘔吐中樞或通過感覺、神經等因素刺激大腦皮層通路，引起機體產生惡心、嘔吐的癥狀。5 －HT3受體拮抗劑、NK1受體拮抗劑等藥物通過阻斷相應神經遞質與受體結合，控制惡心、嘔吐的發生。臨床已有防治CINV 的藥物，但CINV 整體上仍未得到較好控制，惡心、嘔吐仍在不同程度上影響化療患者的日常生活。

CINV 病理機制復雜，不同類型的CINV 可能與不同機制、因素相關，給臨床預防與治療帶來困難。急性CINV 與高致吐化療藥物的使用、女性、年齡小于50 歲等因素相關[1]；延遲性CINV 多與急性CINV 的發生、胃腸功能破壞、P 物質介導有關[16]；預期性CINV 則與既往CINV 史、患者心理精神因素相關[53]；暴發性與難治性CINV 的研究較少，相關因素仍未明確。5 －HT3受體拮抗劑、NK1受體拮抗劑與地塞米松聯用，可有效減少急性、延遲性CINV 的發生；非典型抗精神病藥奧氮平能減少化療引起的惡心、嘔吐癥狀，維持化療期間的飲食攝入量和生活質量[54]；NEPA 方案能較好地控制化療期間惡心、嘔吐的發生；當一線止吐藥物治療效果不佳時，可考慮使用CB1受體激動劑；預期性嘔吐受患者心理、精神因素影響大，因此除應用常規止吐藥物治療外，還應增加非藥物治療，通過行為、心理等方面干預[9]，緩解患者的緊張、焦慮情緒，減少預期性CINV 的發生。

CINV 的防治應在遵循指南建議的基礎上，評估腫瘤患者面臨的致吐風險，并結合其個體因素，制訂個體化的方案，以減少CINV 的發生，減輕患者的身心負擔，提高腫瘤患者的生活質量。