耐藥非結核分枝桿菌肺部疾病治療進展

魏華英 楊 洋 仵永楓 畫 偉 張玉林

首都醫科大學附屬北京佑安醫院感染中心，北京 100069

非結核分枝桿菌（NTM）是廣泛存在于水、土壤和灰塵等自然環境中的一類分枝桿菌，NTM 感染常發生在有慢性基礎肺部疾病及免疫抑制的人群中，通過呼吸道、胃腸道和皮膚等途徑侵入人體后，其致病過程與結核病相似，病理所見也與結核病無很大差異[1]，因此在沒有先進的檢測方法之前常將其經驗性當作結核病來治療。如今隨著檢測手段的提高，NTM 感染也逐漸受到關注，但NTM 耐藥性的產生以及體內外藥敏試驗結果不一致等問題也使其的治療愈加困難。新藥的研究耗時長，不能短時間內用于臨床，因此已有藥物的再使用成為目前可能的治療手段，本文綜述了目前用于NTM 治療，以指南為基礎的及其他可能有效的藥物的研究進展。

1 流行病學

隨著人們對NTM 認識的提高、實驗室診斷技術和方法的進步、人口老齡化、免疫抑制人群增多及環境暴露的增加，由NTM 引起的疾病的發病率和患病率在世界范圍內呈上升趨勢。我國結核病流行病學凋查資料顯示，NTM 的分離率在1990 年為4.9%，2000 年為11.1%，到2010 年已升至22.9%[2]。在日本從1970—2010 年，NTM 相關死亡率也呈逐年增加的趨勢[3]。

2 鳥分枝桿菌感染的治療

2.1 大環內酯類敏感的鳥分枝桿菌肺病治療

大環內酯類是治療鳥分枝桿菌復合群肺病（Mycobacterium avium complex-pulmonary disease，MACPD）的基礎用藥，是目前唯一能確定有確切療效的藥物。MAC-PD 治療通常采用克拉霉素（或阿奇霉素）+利福平（或利福布汀）+乙胺丁醇3 藥聯合療法，對于感染較重者可采用每日治療方案，治療空洞型或進展型MAC-PD 的前2～3 個月可加用阿米卡星和鏈霉素[1,4]。一項前瞻性研究顯示，在基于大環內酯的3 種藥物治療的基礎上使用鏈霉素3 個月，痰培養轉陰率明顯提高[5]，雖延長注射用氨基糖苷類藥物的使用時間可以改善預后，但由于其腎毒性、前庭毒性及耳毒性，注射類氨基糖苷類藥物并不適合作為全身、長期用藥。

2.2 大環內酯類耐藥的MAC-PD 治療

獲得性大環內酯類耐藥與23S rRNA 基因突變有關，該基因突變導致RNA 中2058 或2059 位（大腸桿菌編號）堿基發生改變，從而影響大環內酯類化合物與23S rRNA 的結合[6]。最低抑菌濃度（MIC）≥32 μg/mL視為MAC 對大環內酯類藥物耐藥，單獨使用大環內酯類藥物常導致獲得性大環內酯類耐藥的發生[7-8]。一項臨床研究顯示，在檢測到大環內酯耐藥后繼續大環內酯治療的患者與停止大環內酯治療的患者比較，預后不佳[8]。國內外指南均不建議耐藥出現后繼續使用大環內酯類藥物，我國及美國胸科學會與美國傳染病學會（ATS/IDSA）指南建議使用阿米卡星（或鏈霉素）、異煙肼、利福布汀（或利福平）和乙胺丁醇。氨基糖苷類化合物對NTM 具有明顯的濃度依賴性殺菌活性，全身用藥風險較大，因此霧化吸入阿米卡星可作為治療大環內酯類耐藥的MAC-PD 的新方法[9]，最近開發的新型脂質體劑型阿米卡星脂質體吸入混懸液（ALIS）既可以增強局部藥物濃度，又降低了全身用藥的不良反應。最新一項研究顯示，接受ALIS 治療的患者相比于僅基于指南用藥治療的患者6 個月內痰培養轉陰率升高[10]，只是相關的呼吸系統不良反應如發聲困難、咳嗽、呼吸困難、咯血、咽痛發生率增加，而且吸入的劑量和藥物配伍仍需進一步研究。

氯法齊明（CFZ）可用于治療大環內酯類耐藥的MAC-PD 患者。一項研究評估了112 例患者使用含CFZ 方案的有效性和安全性，其中87 例患者為治療失敗的難治性病例，在本研究中，MAC-PD 患者的痰培養轉陰率為42%[11]，表明CFZ 具有良好的耐受性和療效。另有一項研究比較了CFZ+乙胺丁醇+大環內酯類方案與利福平+乙胺丁醇+大環內酯類方案的療效，發現兩組初始療效與再治療率無顯著差異，因此可將CFZ 作為治療MAC-PD 的藥物之一[12]。且另一項研究顯示CFZ 與阿米卡星或克拉霉素有協同作用[13]，使用時應注意常見的皮膚和胃腸道不良反應。

2.3 艾滋病患者MAC 感染的治療

在艾滋病患者中MAC 常引起播散性感染，尤其常見于CD4+T 細胞＜50 cells/μL 的免疫抑制較重的艾滋病患者，但隨著抗逆轉錄病毒治療（anti-retroviral therapy，ART）的普遍應用以來，MAC 引起的播散性感染較之前明顯減少，不過ART 治療后，CD4+T 細胞水平上升，使機體對感染的防御反應增強，易導致免疫重建炎癥綜合征（IRIS）的發生[14]，MAC 是NTM 相關IRIS 中最常見的病原菌[15]。我國建議播散性MAC 感染者治療方案為： 克拉霉素1000 mg/d 或阿奇霉素250～300 mg/d、利福布汀300 mg/d 和乙胺丁醇15 mg/（kg·d），并注意利福布汀與大環內酯類和抗逆轉錄病毒藥物之間的相互作用[1]。CFZ 不適用于艾滋病患者的MAC 感染的治療，因其會增加該人群的死亡率[16]。

3 堪薩斯分枝桿菌感染的治療

3.1 利福平敏感的堪薩斯分枝桿菌肺病治療

我國推薦用藥方案為：利福平10 mg/kg（最大量不超過600 mg）、異煙肼5 mg/kg（最大量為300 mg）、乙胺丁醇15 mg/kg，療程至痰培養轉陰12 個月[1]。也有研究支持在以上3 藥聯合治療方案基礎上，前2～3 個月加用鏈霉素治療，但不作為常規推薦使用[17]。

3.2 利福平耐藥的堪薩斯分枝桿菌肺病治療

利福平耐藥性的產生與編碼RNA 聚合酶β 亞基的rpoB 基因突變有關[6]，一項對于利福平耐藥的堪薩斯分枝桿菌感染者的研究顯示，每日使用高劑量的乙胺丁醇、異煙肼、磺胺甲惡唑聯合氨基糖苷類藥物治療后，可實現痰培養轉陰[18]。因此，鑒于氨基糖苷類相關毒性的高發生率和新型大環內酯和氟喹諾酮類藥物對堪薩斯分枝桿菌的高效性，可考慮采用含大環內酯和氟喹諾酮類藥物的治療方案[19]。ATS/IDSA 指南推薦大環內酯類藥物（如克拉霉素）、莫西沙星，以及基于體外敏感性的第3 種藥物[4]。

3.3 異煙肼耐藥的堪薩斯分枝桿菌肺病治療

堪薩斯分枝桿菌對克拉霉素等大環內酯類抗生素有較高的體外活性，有專家建議用大環內酯類代替異煙肼來治療堪薩斯分枝桿菌感染[19]，在一項對18 例堪薩斯分枝桿菌感染患者的研究中，克拉霉素、乙胺丁醇和利福平的間歇性治療顯示有效，大多數患者在2 個月內痰培養轉陰，且無復發病例[20]。另一項使用利福平、乙胺丁醇和克拉霉素治療方案的研究中，治療持續時間至痰培養陰性12 個月，結果顯示所有患者均存活，且無復發病例[21]。另有研究表明，含大環內酯的治療方案與含異煙肼的治療方案療效相同[22]。英國胸科協會（BTS）指南也推薦每日使用利福平、乙胺丁醇、異煙肼或大環內酯治療堪薩斯分枝桿菌感染[23]，因此可考慮在異煙肼耐藥的情況下使用大環內酯類藥物治療堪薩斯分枝桿菌肺病。

3.4 人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者中堪薩斯分枝桿菌感染的治療

在HIV 感染者中，堪薩斯分枝桿菌感染常見于免疫抑制較輕的個體，常引起肺部的感染，并通常伴有肺門和/或縱隔淋巴結病[24]。感染HIV 者的堪薩斯分枝桿菌感染治療與未感染HIV 者相同，與ART 相結合可提高生存率，利福平與抗逆轉錄病毒藥物的相互作用仍是需要關注的問題，可考慮使用利福布汀代替利福平以減少藥物相互作用的發生。

4 膿腫分枝桿菌感染的治療

膿腫分枝桿菌在亞洲人中感染的風險明顯高于其他人群[25]，在我國屬第3 位最易感染的NTM 菌種。它是快速生長型NTM 中最易引起NTM 肺病的病原菌，且對抗結核藥物均有耐藥性，我國推薦治療方案：采用一種大環內酯類藥物聯合1 種或多種靜脈應用藥物，如阿米卡星、頭孢西丁或伊米配能，療程為6 個月，對于肺部病變局限且可耐受手術的患者，可同時采用外科手術治療[1]。

目前還沒有任何治療方案證明對內源性或獲得性大環內酯耐藥的膿腫分枝桿菌肺病（MAB-PD）有效，BTS 指南建議在個體藥敏試驗結果和患者耐受的基礎上，先進行至少1 個月的初始階段治療，包括2個或3 個靜脈應用的抗生素，如阿米卡星、替加環素和/或亞胺培南；持續治療階段采用：吸入阿米卡星[26]加2～4 種口服抗生素（根據個體藥敏試驗結果和患者的耐受性選擇），包括氯法齊明、利奈唑胺、二甲胺四環素、莫西沙星、復方磺胺甲惡唑。對于獲得性大環內酯耐藥的MAB-PD 患者，BTS 指南建議對能耐受的患者將靜脈抗生素治療時間延長至3～6 個月[23]，雖然替加環素殺菌作用較強，但胃腸道反映較重，患者耐受性較差，因此初始階段靜脈應用抗生素多采用阿米卡星、亞胺培南（或頭孢西丁）[27-28]。

貝達奎林對膿腫分枝桿菌有很強的活性，在臨床分離株中的MIC 較低，在臨床前模型中顯示有效[29-30]，但目前只在一項包括4 例難治性MAB-PD 患者的病例研究中顯示治療效果良好[31]，仍需進行大量臨床研究以證實其有效性。在一項體外實驗研究中顯示，貝達奎林和氯法齊明聯合治療對膿腫分枝桿菌感染有一定療效，在小鼠模型試驗中，貝達奎林和氯法齊明聯合治療比單藥治療表現出更強的治療活性[32]，因此可考慮作為大環內酯耐藥的MAB-PD 患者的治療藥物。

5 總結

由NTM 引起的疾病發病率和患病率逐年上升，但治療藥物的體內外敏感性并不一致，為治療方案的研究帶來了更大的挑戰。有研究顯示藥物體內及體外藥物敏感性差異較大的可能原因是NTM 生物膜的存在，導致藥物無法真正在細胞內發揮相應的殺菌或抑菌作用，因此不應只關注藥物的MIC，還應注意藥物的吸收、分布、代謝機制[33]，最近一項關于NTM 生物膜的研究似乎可作為新藥研究的切入點，該研究顯示脫氧核糖核酸酶（DNase）治療可用于克服生物膜耐藥性，DNase 聯合抗生素比單獨使用抗生素更有效[34]。已有藥物的重新使用及新劑型的研究也對治療有益，但目前對于NTM 的臨床治療研究仍較少，很多藥物研究結果實用性不強，菌種鑒定及藥敏試驗應仍為后續治療的關鍵步驟。