補益肝腎法干預椎間盤退變的基礎研究進展※

陳云鵬 楊利學 李智彬 潘 樂 王官林

(陜西中醫藥大學2017級碩士研究生，陜西 咸陽 712000)

椎間盤退變(intervertebral disc degeneration，IDD)是一種隨年齡增長而出現的一種生理過程[1-2]。椎間盤為無血供組織[3]，隨著年齡的增長，椎間盤開始出現生理性退化，椎間盤含水量逐漸減少，年齡越大，水分丟失愈加明顯，并引起椎體周圍其他組織功能減退，這種退變是引起椎間盤突出癥、椎體失穩及椎管狹窄癥等疾病的主要原因之一[4-6]，繼而引發頸部及腰部長期疼痛、四肢麻木不適、感覺異常及活動障礙等癥狀，使患者的生活質量嚴重下降，給患者身心帶來極大的痛苦。IDD引起的疾病已成為臨床常見病、多發病，成為社會普遍關注的問題。中醫藥運用補益肝腎法防治IDD有獨特優勢，且療效確切[7-9]。因此，探索IDD的發病機制及有效的治療方法顯得尤為重要,現將近年補益肝腎法干預IDD的基礎研究進展綜述如下。

1 IDD西醫發病機制

IDD的主要發病機制為椎間盤軟骨板及髓核的退變，隨著年齡的增長，軟骨細胞代謝及增殖率降低，椎間盤中膠原蛋白和水的含量降低，直接影響椎間盤的彈性，加速衰老，導致軟骨板的脆性增加[10-11]。這一系列病理性改變可誘發椎間盤突出、椎體失穩及椎管狹窄等疾病。當椎間盤突出或脫出，誘發人體自身免疫系統產生大量炎癥因子[12-14]，加重椎間盤退行性改變。炎癥因子可導致蛋白多糖和膠原蛋白降解，并減少其合成，加劇IDD的進展[15-16]，其機制：①細胞外基質合成及髓核細胞的減少。椎間盤主要由髓核細胞及細胞外基質構成，髓核細胞主要由多糖和膠原蛋白生成，當髓核細胞及細胞外基質減少，則會直接加速椎間盤的退變。②椎間盤軟骨終板的鈣化及退變。椎間盤軟骨終板對椎間盤有保護及營養的作用，促進軟骨終板的血管芽再生可延緩IDD。③椎間盤中炎癥因子的增加。炎癥因子可促進炎癥的產生并抑制蛋白多糖的產生，這些炎癥因子包括白細胞介素1(IL-1)、IL-6、IL-2、IL-4、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、前列腺素E2(PGE2)、干擾素γ(IFN-γ)、趨化因子等，目前研究較多的為IL-1和TNF-α[17-18]。

2 IDD中醫病因病機

IDD引起的疾病屬中醫學“痹證”“腰痛”等范疇。隨著年齡的增長，男子“五八”，女子“六七”前后，會出現“腎氣衰”，人到中年后，自身肝腎虧虛，陽氣虛衰不足，衛陽不固，腠理疏松，易受風寒濕邪侵入，痹阻筋骨關節，出現疼痛不適，嚴重者引起頸肩腰腿疼痛不適。腎主骨生髓，藏精，為后天之本，《素問·脈要精微論》曰:“骨者，髓之府，不能久立，行則振掉，骨將憊矣。”腎虛則會引起精血不足，骨髓生化乏源,不能營養骨骼,加重椎間盤退變，氣血經絡不榮，不榮則痛，經絡拘攣不舒則見麻木不適。肝主筋，藏血，椎間盤屬于中醫學“筋”的范疇，“筋”所需的營養物質靠肝的濡養，若肝血充足，“筋”才能更加健壯，椎間盤更加飽滿富有彈性，不易退化。人年老后肝血不足，勞逸失度，亦耗傷肝血，肝血不足則不能榮筋，造成筋骨軟弱。古代醫家對IDD也有深入研究，巢元方《諸病源候論》中指出腰痛病因為“勞損于腎……風冷所侵，血氣擊搏，故腰痛也”“腎精虛，腰冷乘之”，尤為強調“腎虛，風寒所襲，發為病”。在治療上，李用粹《證治匯補》指出“治惟補腎為先，而后隨邪之所見者以施治，標急則治標，本急則治本”，提出該病的治療以補腎為根本，標本治療以急為先。現代醫家認為，IDD以肝腎虧損為根本，外感風寒濕等邪氣，或因跌仆損傷而發病，因此其治療應以補益肝腎為基本治療原則[19-20]。

3補益肝腎法治療IDD

3.1 單純補益肝腎法

3.1.1 六味地黃丸 藥物組成：熟地黃、山茱萸、山藥、茯苓、牡丹皮、澤瀉。方中重用熟地黃補益腎陰為君藥；山茱萸、山藥補益肝腎，且山藥亦可健脾，共為臣藥，君臣相配，稱為“三補”；輔以茯苓、澤瀉健脾利濕，牡丹皮瀉火，共為佐藥，稱為“三瀉”。該方補中有瀉，具有滋補肝腎、填精益髓的功效，主要用于治療肝腎陰虛引起的腰痛。鄭先波等[21]通過手術給兔椎間隙中注入炎癥因子，建立肝腎虧虛型IDD模型，六味地黃丸組予六味地黃丸灌胃，模型組予0.9%氯化鈉注射液灌胃，結果顯示，六味地黃丸組c-Jun氨基末端激酶(JNK)和p38MAPK通路mRNA和蛋白表達相對于模型組明顯趨于穩定，上述通路主要由炎癥因子激活，說明六味地黃丸對炎癥因子具有抑制作用。王樂等[22]、徐無忌等[23]研究顯示，六味地黃丸可下調退變兔椎間盤TNF-α、IL-1β表達水平，穩定椎間盤Ⅰ型和Ⅱ型膠原，表明六味地黃丸可能通過抑制炎性反應及抑制椎間盤組織外基質降解而起到延緩IDD的作用。

3.1.2 補肝健腰方 藥物組成：白芍30 g，熟地黃25 g，當歸15 g，川芎12 g，杜仲15 g，延胡索10 g，蜈蚣1條，全蝎3 g，炒酸棗仁10 g，甘草5 g，該方由湖南中醫藥大學仇湘中教授根據多年臨床經驗自擬，全方有補肝健腰、通絡止痛之功[24]。方中熟地黃滋陰補血；白芍斂陰以養血；當歸補血且活血，肝主藏血，三藥合用以達到養肝血的目的；川芎行氣活血，與上3味藥合用，補血活血，補而不膩；杜仲補益肝腎，強壯腰膝；全蝎、蜈蚣通絡止痛，兩藥合用增加鎮痛之功；延胡索活血行氣止痛；酸棗仁為引經之藥；甘草調和諸藥。有研究顯示，核轉錄因子κB(NF-κB)信號通路的激活可增強椎間盤中各種炎癥因子的表達[25]。譚旭儀等[26]研究發現，經過補肝健腰方的干預，大鼠退變腰椎間盤NF-κB信號通路得到抑制，從而延緩椎間盤的退變。研究表明，基質金屬蛋白酶的組織抑制劑1(TIMP-1)、基質金屬蛋白酶3(MMP-3)表達可使椎間盤中蛋白多糖及糖蛋白分解，加速退變過程[27-28]。仇湘中等[29-30]應用補肝健腰方干預IDD大鼠，發現椎間盤中TIMP-1、MMP-3表達得到明顯抑制。提示補肝健腰方可抑制TIMP-1、MMP-3的表達，最終起到保護椎間盤的作用。

3.1.3 補腎壯筋湯 藥物組成：熟地黃12 g，當歸12 g，川牛膝10 g，酒山茱萸12 g,茯苓12 g，續斷12 g，炒杜仲10 g，白芍10 g，醋青皮5 g，五加皮10 g。該方具有補益肝腎、強壯筋骨的功效。方中熟地黃、山茱萸為君藥，補益肝腎，填精益髓；五加皮、續斷、杜仲為臣藥，輔助君藥增強補肝腎、強筋骨之功；白芍柔肝止痛，當歸補血活血，青皮疏肝行氣，茯苓健脾和胃，為佐藥；牛膝為使藥，具有補肝腎、強筋骨、引血下行、活血通經之功。趙赫[31]應用補腎壯筋湯干預IDD大鼠模型，結果顯示該方能抑制椎間盤組織IL-1和TNF-α等炎癥因子的表達，起到延緩IDD的作用。

3.1.4 補腎壯督方 藥物組成：海馬5 g，鹿角膠10 g，熟地黃20 g，細辛4 g。全方具有補腎強督、溫經通絡的功效。方中海馬、鹿角膠為君藥，分別起到壯督脈之陽及補督脈之氣的功效；熟地黃為臣藥，滋陰益精填髓；佐以細辛以溫經止痛。林一峰等[32]運用補腎壯督方干預IDD大鼠模型，能明顯降低大鼠退變腰椎間盤組織中TNF-α含量，并且顯著提高三磷酸腺苷酶(ATP)酶的活性，使炎癥因子的釋放得到抑制，穩定椎間盤活性，防止IDD。

3.2 補益肝腎法聯合活血法

3.2.1 補腎活血方 藥物組成：杜仲15 g，丹參12 g，川牛膝10 g，補骨脂10 g。該方具有補腎活血通絡的功效。方中杜仲為君藥，可補肝腎，強筋骨；牛膝為臣藥，既增強君藥補益肝腎的功效，又可填精益髓、活血；佐以丹參可活血化瘀，補骨脂補腎助陽。研究發現，骨形態發生蛋白(BMP)可誘導骨及軟骨的形成，X型膠原出現在椎間盤軟骨終板退變的晚期[33]。朱立國等[34]采用補腎活血方干預沙鼠增齡過程中出現的腰椎軟骨終板鈣化，發現補腎活血方中劑量組椎體軟骨終板組織BMP升高，X型膠原降低，軟骨終板血管芽相對面積增加，證明補腎活血方可延緩軟骨鈣化速度，達到延緩IDD的目的。展嘉文等[35]在補腎活血方原方的基礎上加威靈仙10 g、木瓜9 g，以增強通絡止痛的效果，應用其含藥血清對兔離體模型進行干預，該模型包括椎間盤、椎體及脊柱運動節段，從而建立兔離體運動節段壓力退變模型，結果顯示補腎活血方在一定程度上能延緩IDD。

3.2.2 補腎活血湯 藥物組成：熟地黃15 g，枸杞子10 g，杜仲10 g，獨活10 g，肉蓯蓉10 g，山茱萸10 g，菟絲子10 g，補骨脂15 g，當歸10 g，沒藥10 g，紅花6 g。全方具有活血化瘀、補益肝腎、強筋壯骨的功效。方中山茱萸、熟地黃補益肝腎，填精益髓；枸杞子、補骨脂、肉蓯蓉、杜仲、菟絲子溫腎壯陽，強壯筋骨；紅花、當歸、沒藥活血化瘀；獨活祛濕止痛。馮帥華等[36]采用補腎活血湯干預大鼠IDD模型，干預后，椎間盤中的炎癥因子IL-1β含量明顯下降，延緩了大鼠椎間盤的退變。Wnt/β-catenin信號通路是Wnt信號通路中的一個重要分支，β-catenin蛋白表達水平的提高是Wnt/β-catenin激活的標志，而Wnt/β-catenin信號通路可調控軟骨細胞的代謝，最終加速椎間盤的退變[37]。謝芳等[38]研究發現，補腎活血湯可使衰老大鼠退變的椎間盤組織中β-catenin蛋白含量明顯下降，最終達到延緩IDD的目的。

3.3 補益肝腎法聯合益氣活血法 益氣補腎活血湯藥物組成：白術10 g，黃芪、白芍各30 g，紅花6 g，骨碎補15 g，巴戟天20 g，土鱉蟲、牛膝各12 g。全方具有補益肝腎、行氣活血、通絡的功效。方中牛膝補益肝腎，活血；巴戟天、骨碎補補益肝腎；白術益氣健脾；黃芪益氣活血；白芍養血柔肝止痛；紅花、土鱉蟲活血化瘀。有研究顯示，成骨蛋白-1(OP-1)能促進椎間盤中纖維環內蛋白多糖合成，激活Ⅱ型膠原[39]。林斌等[40]研究發現，益氣補腎活血湯可使大鼠退變腰椎間盤中OP-1含量明顯上升，IL-1含量明顯下降，表明益氣補腎活血湯能延緩IDD的進展。

3.4 補益肝腎法聯合祛濕法 獨活寄生湯藥物組成：獨活9 g，桑寄生、牛膝、防風、杜仲、當歸、秦艽、細辛、白芍、川芎、茯苓、肉桂心、人參、甘草、干地黃各6 g。全方具有祛風除濕、通痹止痛、補益肝腎、補氣養血的功效。方中重用獨活可通痹止痛，祛風除濕，該藥性善下行，尤擅祛除筋骨間之風寒濕邪；防風祛風除濕，止痛；秦艽祛風濕，止痹痛；肉桂心溫經散寒止痛；細辛祛風止痛；杜仲、桑寄生、牛膝補益肝腎，強壯筋骨，桑寄生亦可祛風濕，通經絡，牛膝也可活血以通利關節筋骨；干地黃、當歸、白芍、川芎養血活血；茯苓、人參益氣健脾；甘草調和諸藥。在退變的椎間盤組織中，PGE2呈高表達狀態[13-14]，楊彬等[41]實驗研究發現，獨活寄生湯含藥血清能明顯降低兔椎間盤局部組織內PGE2的含量，延緩IDD的進程。

強筋壯骨祛風合劑藥物組成：川牛膝30 g，黃芪30 g，當歸30 g，桃仁12 g，菟絲子15 g，防風15 g，廣木香10 g，女貞子15 g，全蝎6 g，穿山甲6 g。全方具有補腎壯骨、祛風除濕的功效。方中川牛膝、菟絲子、女貞子補益肝腎，強筋壯骨；當歸、桃仁活血化瘀；全蝎、穿山甲、防風祛風除濕；黃芪健脾益氣；廣木香行氣健脾。水通道蛋白(AQP)可主導細胞生物膜的水轉運，AQP1及AQP5含量升高可使椎間盤髓核細胞的水含量增加，延緩IDD[42]。唐成坤等[43]應用強筋壯骨祛風合劑干預新西蘭大兔IDD模型，可使椎間盤組織中AQP1及AQP5的表達水平明顯上升，從而改善IDD。

4 結語及展望

中醫學認為，腎主骨，肝主筋，筋骨相互聯系，隨年齡的增長，筋骨開始衰弱，即椎間盤開始退變，若風寒濕邪侵入機體，則會引起頸肩腰腿痛。肝腎不足是IDD發病的基礎，所以治療上以補益肝腎為主。上述相關基礎實驗研究也表明，以補益肝腎法為基本原則發展而來的各類方藥，通過抑制椎間盤組織炎癥因子的升高，穩定椎間盤內的AQP，保護髓核細胞及軟骨終板等來延緩IDD，達到保護椎間盤的目的。

中醫學對IDD有獨特的認識，隨著科學技術的發展，中醫補益肝腎法作用機制不斷深入研究。上述研究正不斷揭示補益肝腎法治療IDD的作用機制，諸多研究者運用中醫學理論,尤其是運用補益肝腎法發展出的方劑治療機制正被加以探索,而且取得了令人矚目的成績。但是仍有許多作用機制尚不明確，相信隨著現代研究技術的不斷發展，中醫藥防治IDD機制的研究必將日趨明確及完善。