壽胎丸臨床應用及實驗研究進展※

劉子平 尹巧芝 張天娥 李飛霞 劉衛麗

(成都中醫藥大學附屬醫院婦科，四川 成都 610075)

隨著“二胎”政策的開放，以及人們生活方式和環境的改變，越來越多的女性被反復流產及不孕癥等問題所困擾。因此，如何提高受孕率、降低不良妊娠率是婦科重點研究方向之一。壽胎丸出自張錫純《醫學衷中參西錄》，該方藥少力專，有“安胎圣方”之稱，以補腎氣、充養先天之本為主，兼以養血止血，固攝沖任，主要用于治療滑胎和預防流產，為臨床保胎的首選方。臨床研究表明，壽胎丸在治療先兆流產、復發性流產(RSA)、不孕癥及輔助生殖技術(ART)等方面有較好療效[1-4]。近年來，中醫學者對壽胎丸的作用機制研究越發深入，但對于壽胎丸作用于母體的保胎機制，仍需進一步研究。現將近年壽胎丸的相關臨床應用及實驗研究進展綜述如下。

1 壽胎丸組方意義

壽胎丸是由菟絲子(四兩，炒燉)、桑寄生(二兩)、川續斷(二兩)、阿膠(二兩)組成。方中藥物君、臣、佐、使配伍恰當，輕重有度。其中菟絲子平補陰陽，補腎益精，壯胎元以安胎，重用為君藥。桑寄生養精血強筋骨，使胎氣強壯而安胎；川續斷補肝腎，可以調理沖任，固沖安胎，二者均為臣藥。阿膠為補血、止血的要藥，使血旺以養胎安胎，為佐使。方中既無峻烈之品，且配伍得當。張錫純把菟絲子寄生于草木之理，來比作人的胎兒寄生于母腹之理，所謂“同聲相應，同氣相求”，用大量的菟絲子作為君藥，可加強胎兒從母體吸取養分的能力，使胎兒更好地生長發育，不易發生流產。桑寄生也有同樣的功效。續斷則是因為枝節斷裂的地方有筋絲相連，有很好的維護作用，能加強胎兒在母腹的穩固性。阿膠系驢皮熬制，為血肉有情之品，氣平入肺，味甘入脾，色黑入腎，具有補血止血、滋陰潤燥之功，《神農本草經》亦載其能安胎。總覽全方，味少效專，體現了補腎安胎的治療原則。因腎在天癸—沖任—胞宮軸中起主導作用[5]，壽胎丸通過補腎養血，調節女性生理軸，達到固攝安胎之效。壽胎丸原是專為滑胎所設，目前臨床上廣泛用于治療腎虛引起的滑胎、胎動不安、妊娠下血及胎萎不長等妊娠疾病。

2 壽胎丸臨床應用

2.1 保胎作用

2.1.1 在先兆流產中的應用 黃華清等[4]研究顯示，壽胎丸聯合地屈孕酮片、黃體酮軟膠囊及黃體酮注射液能有效維持妊娠早期血清雌二醇(E2)、孕酮(P)、人絨毛膜促性腺激素(β-hCG)水平，且能減少上述西藥的用量，在ART刺激周期的助孕中也獲得良效。譚玉杰等[6]研究發現，加味壽胎丸治療腎虛型早期先兆流產有較好的療效，可促進血清E2、P、β-hCG水平的恢復，還可調節子宮蛻膜血流灌注，改善盆腔環境，提高保胎成功率。高新源等[7]研究發現，加味壽胎丸治療腎虛血瘀型胎動不安有較好的療效，較單純使用黃體酮，可減少陰道出血時間。鈕緩緩等[8]研究顯示，壽胎丸加減治療先兆流產療效顯著，能明顯改善腹痛、腰痠、陰道出血、夜尿多等癥狀，改善妊娠期雌、孕激素水平。腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細胞介素10(IL-10)是與生殖相關的免疫調節因子。Paradisi R等[9]研究發現，TNF-α可誘導培養的胎盤組織分泌前列腺素E2(PGE2)，前列腺素類物質會促進子宮收縮,導致流產,而IL-10可抑制這一效應。朱靜等[10]研究發現，壽胎丸加味聯合黃體酮可抑制先兆流產患者血漿TNF-α水平，上調血漿IL-10水平，發揮維持妊娠作用。吳玉霞等[11]研究顯示，壽胎丸加味聯合黃體酮可升高黃體功能不足型先兆流產患者血清P、hCG及E2水平，降低血清IL-17、TNF-α等細胞因子水平，發揮安胎作用。

2.1.2 在RSA中的應用 逯克娜等[12]研究顯示，加味壽胎丸對免疫性反復性早期流產(ERSA)患者血清抗子宮內膜抗體(EmAb)消除有顯著臨床療效，有利于改善妊娠結局。李麗娟等[13]研究顯示，壽胎丸合四物湯聯合孕酮片對原因不明RSA患者可通過調整TNF-α、IL-10水平改善妊娠結局。楊丹丹等[14]研究發現，壽胎丸合吳茱萸湯聯合黃體酮及地屈孕酮可有效提高不明原因RSA患者的足月分娩率，改善其凝血功能，緩解母體血液高凝狀態，還可降低血清TNF-α、IL-1β等炎癥因子水平。

2.1.3 在妊娠合并宮腔疾病中的應用 潘艷秋等[15]研究發現，壽胎丸合胎元飲加減(藥物組成：黨參、白術、白芍、熟地黃、杜仲、當歸、陳皮、桑寄生、續斷、菟絲子、阿膠、炙甘草)治療早期先兆流產合并宮腔血腫患者效果明顯，有助于促進宮腔積血吸收，還可提高血清E2水平，提高保胎成功率。梁艷等[16]研究發現，加味壽胎丸能顯著提高不明原因RSA伴子宮動脈高阻力孕婦β-hCG、P水平，降低子宮動脈血流阻力指數，提高胚胎存活率，且治療安全性較好。方芳等[17]研究顯示，絨毛膜下血腫形成的主要機制可能與輔助性T細胞1(Th1)細胞因子(損傷性細胞因子)、Th2細胞因子(保護性細胞因子)有關,由于黃體酮介導的免疫調節機制失敗,致使Th1/Th2比例失衡,出現血管內凝血障礙,蛻膜血管斷裂,導致絨毛膜下血腫,甚至使胚胎丟失，壽胎丸加減聯合地屈孕酮片能有效調節早期先兆流產合并絨毛膜下血腫患者Th1/Th2細胞因子水平，促使其恢復原有平衡，同時可以升高E2、P及β-hCG水平，進而發揮保胎作用。

2.2 在不孕癥中的應用 周從容[18]研究表明，壽胎丸加味聯合克羅米芬治療黃體功能不全性不孕癥療效確切，可有效改善患者腰膝痠軟、頭暈耳鳴、性欲減退等腎虛癥狀，同時還可以升高血清P、E2,降低血清睪酮(T)、催乳激素(PRL)水平。魏紹斌教授認為，肥胖型多囊卵巢綜合征患者排卵障礙導致不孕的核心病機是腎虛痰濕夾瘀,運用壽胎薏苡方加減(藥物組成：菟絲子、續斷、桑寄生、巴戟天、葛根、澤蘭、薏苡仁、南沙參、黃芪、香附、當歸、川芎、雞血藤、白芍)治療，起到補腎除濕、益氣活血的作用，可從根本上防止痰濕再生，再適時予促卵泡發育、促排卵的方案，幫助患者盡快受孕[3]。

2.3 降低胚胎停育率 姚玉華[19]研究表明，壽胎丸聯合當歸芍藥散可提高既往發生過胚胎停育患者再次懷孕時的胚胎存活率，還可增加子宮內膜厚度，升高血清E2、P水平。

2.4 在其他妊娠疾病中的應用 韓伊伊等[20]研究發現，壽胎丸合保陰煎可減少妊娠時夢交次數，減少子宮收縮，維持妊娠。王永富等[21]采用壽胎丸合橘皮竹茹湯治療妊娠惡阻，可較快緩解患者惡心嘔吐感，增強饑餓感。傅萍教授善用壽胎丸合舉元煎治療腎虛型胎盤低置的患者,可使胎盤位置上升，緩解腹痛等臨床癥狀[22]。宋詩艷等[23]運用參芪壽胎丸(藥物組成：菟絲子、槲寄生、續斷、杜仲、黨參、黃芪、白術、香附、白芍、黃芩、炙甘草)治療宮內合并宮角妊娠腹腔鏡術后患者1例，成功維持宮內妊娠，為臨床上治療宮內合并異位妊娠提供了新的治療思路。

3 壽胎丸實驗研究

壽胎丸的動物實驗研究，從子宮內膜形態學、子宮內膜血管因子表達、性激素水平調節、內膜蛻膜蛋白表達、免疫調節作用、代謝組學多個方面對壽胎丸的作用機制進行探討，證實其可通過多種調節途徑發揮其安胎作用。

3.1 對子宮內膜形態學的影響 壽胎丸可改善子宮內膜組織形態、胎盤的結構和組織，進而改善妊娠情況。胚胎植入母體后，良好的宮腔環境及完整的胎盤功能是胚胎生長和發育的重要因素。劉新玉等[24]研究表明，減味壽胎丸提取物能增強人早孕細胞滋養層細胞的增殖活性，維持胎盤組織結構和功能的完整性。許春月等[25]研究發現，壽胎丸能增加子宮螺旋動脈生理性轉變發生率，使子宮螺旋動脈管腔擴張，管壁厚度變薄，證明壽胎丸可能通過促進RSA小鼠蛻膜組織中子宮螺旋動脈生理性重鑄發揮保胎作用。

3.2 對子宮內膜血管因子的影響 壽胎丸可增加子宮血管數量，提高胚胎移植率。尹巧芝等[26-27]研究顯示，壽胎丸可能通過調節控制性超促排卵(COH)小鼠子宮內膜血管內皮生長因子(VEGF)及受體表達和血管生成素(AnG)及受體表達，以此增加子宮血管數量，進而提高COH小鼠子宮內膜容受性，以利于胚胎植入。

3.3 對性激素的調節 壽胎丸可以改善小鼠體內內分泌水平，提高妊娠成功率。陳麗等[28]研究證明，壽胎丸通過調節流產小鼠蛻膜組織中多種蛋白質表達水平及母體的內分泌和免疫網絡分子水平，促進早孕期胎盤分泌hCG，提高P水平，從而改善黃體功能，降低RSA小鼠胚胎丟失率，并在合理劑量下對胚胎發育無毒性。李亞迪[29]研究表明，減味壽胎丸可降低原發性卵巢功能不全(POI)大鼠血清卵泡刺激素(FSH)水平，升高血清E2、黃體生成激素(LH)水平，使FSH/LH降低，還可提高卵巢及子宮指數，促進子宮、卵巢及垂體雌激素受體α(ERα)、ERβ的表達，從內分泌血清性激素及受體水平改善生殖內分泌系統，提高E2效應，起到安胎、固胎的作用。陳陽等[5]研究顯示，Kisspeptins(是由KISS-1基因編碼所形成的酰胺類多肽)與其受體GPR54一起組成Kisspeptin/GPR54系統，其對生殖內分泌有調節作用，壽胎丸除了直接提高P水平，同時還上調卵巢顆粒細胞中Kisspeptin-10、Erk1/2 mRNA、p-Erk1/2等多種蛋白表達水平，進一步維持孕婦體內P水平，起到保胎、固胎的作用，能明顯降低腎虛-黃體功能不全性流產大鼠的流產率，提高去勢大鼠血清E2水平。

3.4 對子宮蛻膜蛋白表達的影響 壽胎丸可以通過調節小鼠蛻膜組織蛋白的表達，降低胚胎丟失率。在小鼠蛻膜組織中，與RSA相關的蛋白質大約有30多種,這些蛋白質的功能較為復雜，且涉及多個相關妊娠過程。熱休克蛋白(HSP)可影響滋養細胞遷移,最終影響胎盤正常形成；膜連蛋白A2(ANXA2)下降會造成血液的高凝狀態從而增加胚胎丟失率；轉鐵蛋白(Tf)受體是胎盤鐵轉運主要的攝鐵途徑。雷磊等[30-31]、李慧芳等[32]研究顯示，壽胎丸能夠通過下調RSA大鼠蛻膜組織HSP27蛋白表達，同時上調Tf、ANXA2的表達，從而維持妊娠，降低胚胎丟失率。譚展望等[33]研究表明，壽胎丸可使小鼠蛻膜組織中ANXA2表達增多，有效改善蛻膜組織的高凝狀態，預防血栓形成，保持血流通暢，以保證胚胎充足的血供，從而維持妊娠狀態。水通道蛋白(AQP)參與多種生殖途徑，如卵泡生長發育、胚胎的發育及子宮內膜周期性改變，妊娠的成功與AQP基因有密切關系。梁程程[34]研究證明，壽胎丸可以下調RSA大鼠子宮蛻膜組織中AQP0(AQP0的高表達可能參與RSA的發生發展)的表達，同時上調AQP1、AQP2、AQP3、AQP4、AQP5、AQP6、AQP8、AQP9、AQP10、AQP11蛋白表達，且壽胎丸能夠改變RSA小鼠子宮的顏色及扭轉竹節樣改變，可以有效降低RSA孕鼠的胚胎吸收率，促進胚胎在母體中發育。

3.5 對免疫機制的調節作用 壽胎丸對母體免疫機制有調節作用。胚胎植入母體在一定程度上可以看作一種特殊的異體移植，多種免疫細胞和免疫分子參與此過程。初始CD4+T淋巴細胞受抗原刺激可分化為Th細胞。Th細胞前體細胞在轉化生長因子β(TGF-β)單獨誘導下分化為Treg細胞，分泌TGF-β并表達轉錄叉頭/翼狀螺旋轉錄因子3(Foxp3)，Foxp3的低表達會造成母體對胚胎的排斥。Th細胞又有多種亞型，Th1和Th17細胞使機體呈免疫排斥狀態，導致胚胎種植失敗。Treg和Th2細胞使內膜微環境呈免疫耐受狀態，從而維持妊娠。郝曉麗[35]研究表明，減味壽胎丸可上調Foxp3蛋白的表達，下調IL-17蛋白的表達，通過干預Th17轉向Treg細胞因子的優勢性表達，進而糾正自然流產病證結合模型小鼠存在的Th17/Treg平衡偏移，以調整母體免疫應答反應，維持妊娠。自然殺傷(NK)細胞功能的正常與否與母體免疫反應有關，NK細胞的受體影響其發揮不同功能，其中自然殺傷細胞家族2成員D(NKG2D)會提高NK細胞的殺傷力；NKG2A則會抑制NK細胞的殺傷力，使胚胎免受攻擊。曹衛平等[36]研究證明，加味壽胎丸聯合黃體酮可以下調RSA患者NKG2D表達水平，上調NKG2A表達水平來介導母胎免疫耐受治療RSA，且效果明顯。

3.6 對代謝組學的調節 壽胎丸還可通過調節小鼠體內多種代謝過程達到安胎效果。鄒小花[37]研究證明，壽胎丸主要通過調節體內苯丙氨酸、酪氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、焦谷氨酸，從而影響兒茶酚胺、甲狀腺素、谷氨酰胺的合成過程達到安胎的功效。龔穎[38]在壽胎丸治療的RSA大鼠血漿中發現了蘇糖酸、核糖酸、蘇糖醇、β-丙氨酸、焦磷酸、葡糖酸、α-生育酚、半乳糖醛酸、葡萄糖醛酸、2-氨基丁酸等10種潛在生物標志物，說明壽胎丸可通過影響RSA孕鼠的血漿代謝起到安胎作用。有研究表明，當抑凋亡基因B淋巴細胞瘤-2(Bcl-2)基因表達增高時,則抑制細胞凋亡;當促凋亡基因Bcl-2相關X基因(Bax)起主導作用時,將改變線粒體膜通透性,誘導細胞凋亡[39]。余佩琳等[40-42]研究表明，壽胎丸可使Bcl-2蛋白表達增多，Bax蛋白表達減少，減少自然流產患者滋養層細胞的凋亡，這有可能是壽胎丸治療自然流產的機制之一。

4 結 語

綜上，壽胎丸不僅可以改善母體的內分泌水平和宮腔環境，還可通過調整母體內多種蛋白質及免疫網絡分子水平，促進氨基酸的合成等多個方面維持妊娠。臨床研究及實驗研究均證實壽胎丸保胎的療效顯著、安全，且無明顯副作用。但目前還未準確了解壽胎丸作用于母體完整的保胎機制，以及是否可提高母體受孕率、改善精子質量及胚胎在母體內的存活率，而且關于壽胎丸對促進正常胚胎的生長發育機制未進行全面的研究。所以在今后的動物實驗研究中，我們應當立足于目前研究基礎上，進一步研究壽胎丸治療流產及不孕癥的作用機制及靶點。此外，還可從提高胚胎存活率及維持胚胎與母體的聯系等方面進行相關研究，尋求新的預防和治療流產及不孕癥的作用途徑。在臨床試驗中應采用循證醫學研究方法，不斷優化設計，制定統一標準的癥狀評價，再運用大樣本、多中心試驗研究，提高壽胎丸臨床治療及應用率。同時結合中醫基礎理論，從藥物的炮制及配伍等方面開展研究，改進藥物劑型以方便患者攜帶、服用及儲存，以發揮壽胎丸更大的臨床價值。