惡性腫瘤患者生育力保護服務研究進展

張含鳳，黃桂玉，方迎紅，阮禮鳳，白洪芳，張健，江慶華

生育力保護又稱生育力保存，是指對受手術創傷、放化療、遺傳、年齡等因素影響預期或已經出現生殖腺功能減退或喪失患者，通過手術、藥物或冷凍技術干預其精子、卵子或生殖腺體，保護其生殖內分泌功能，并最終生育遺傳學后代的一種助孕技術[1]。隨著腫瘤治療的發展，腫瘤患者生存率提高，生育力作為衡量腫瘤患者遠期生活質量的一個重要方面日益受到重視[2]。接受腫瘤治療后，男性患者可出現暫時性或永久性無精子癥，而女性患者可能無法產生成熟的卵子或出現卵巢早衰，這都極大地影響患者的生育力[3]。據文獻報道，保留生育力的腫瘤患者能更積極地對抗癌癥，而喪失生育力的患者則會經歷巨大的痛苦、悲傷等負性情緒，患者有保留生育能力的強烈愿望[4]。為了有效保護腫瘤患者的生育力，Woodruff[5]在2007年首次提出“腫瘤生育(Oncofertility)”整合醫學理念，即通過腫瘤學專家、生殖內分泌學家、遺傳學家和心理學家等多學科團隊成員為腫瘤患者提供最權威、及時的生育力保護方案并實施。在我國，由于受傳宗接代文化影響，患者若失去生育力會承受來自家庭、社會的多重壓力。加之國內二胎政策開放，越來越多的患者希望可以再次生育，使得育齡腫瘤患者的生育力保護有更重要的現實意義[6]。然而，目前國內醫務人員對腫瘤患者的關注主要集中在治療效果和生存率上，對患者生育力風險及保護的重視程度整體偏低，亦缺少腫瘤患者生育力保護服務的相關臨床文獻。鑒此，筆者對國外腫瘤患者生育力保護服務的文獻進行綜述，為我國開展腫瘤患者生育力服務及建立生育力保護相關共識或指南提供參考。

1 腫瘤治療對生育力的影響

生育力損害是治療惡性腫瘤引起的嚴重毒副反應，研究表明，40%～80%的女性腫瘤患者和30%～75%的男性腫瘤患者會面臨不孕的風險[7]。腫瘤治療后患者生育力下降和永久性不孕發生率因多種因素而異，其中化療和放療對生育力的影響程度取決于化療藥物或放療靶區大小/位置、總劑量、單次劑量強度、給藥方法(口服和靜脈注射)、疾病類型、年齡、性別等。對男性腫瘤患者，疾病本身(如睪丸癌和霍奇金淋巴瘤)、治療引起的解剖學問題(如逆行射精或無射精)和生殖干細胞受損都會損害生育力。男性患者在化療或放療后可見精子數量、活力、形態變化和DNA完整性受損。對女性腫瘤患者，任何減少原始卵泡數量、影響激素平衡或干擾卵巢、輸卵管、子宮或子宮頸功能的腫瘤治療都可能損害生育能力，其中手術或放療引起的子宮、子宮頸、陰道解剖或血管變化會降低自然受孕的概率，因此需要輔助生殖技術[8]。免疫靶向治療、激素治療等治療方式也會影響患者的生育能力，但仍需更多的臨床證據。

2 腫瘤患者生育力保護技術與生育風險

2.1腫瘤患者生育力保護技術 對青春期后期和成年男性腫瘤患者，精子冷凍保存是一種常規、可靠和成熟的生育力保護方法。由于腫瘤治療后精子質量和精子DNA完整性受到影響，因此美國臨床腫瘤學學會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)指南強烈建議患者在治療前盡快完成精子冷凍。而其他生育力保護方法，如睪丸組織冷凍保存、再植或移植，僅作為臨床試驗或批準的實驗方案的一部分進行[9]。

對成年女性腫瘤患者，ASCO指南推薦胚胎或卵母細胞冷凍保存作為生育保存的標準策略[9]。其中，胚胎冷凍適合已有配偶的患者，卵母細胞冷凍適合不希望使用捐贈精子的單身女性患者或對胚胎冷凍有宗教或倫理排斥的患者。對盆腔放療女性患者也可采用卵巢移位技術進行生育力保護，但是由于放療散射仍可能影響卵巢功能，所以這項技術的妊娠成功率難以保障。其次，卵巢組織冷凍作為處于實驗階段的保存生育能力的方法，具有不刺激卵巢、可隨時進行、不受有無配偶限制的優勢，是未來非常有前景的一項生育力保護技術。另外，指南指出卵巢抑制方法不能替代已經被證實有效的胚胎或卵母細胞冷凍保存技術為患者進行生育力保存[9-10]。

對兒童腫瘤患者，若為青春期后兒童，則推薦精子或卵母細胞冷凍保存；而對青春期前兒童，卵巢或睪丸組織冷凍保存是唯一的生育力保存選擇，但這兩項技術目前均處于實驗階段[11]。

2.2腫瘤患者生育力保護后生育風險 由于采用生育力保護技術后患者或其配偶受孕受多方面的影響，目前沒有關于患者進行生育力保護之后受孕和風險概率的明確數據。指南指出，大多數生育保存方法和患者懷孕并未導致疾病復發風險增加，包括對激素敏感的腫瘤患者。同時，除遺傳性遺傳綜合征(Hereditary Genetic Syndromes)等特殊疾病外，沒有證據表明腫瘤史、腫瘤治療或生育力保護干預會增加子代癌癥或先天性異常的風險[12]。因此，建議腫瘤醫生聯合生殖專家全面告知患者有關腫瘤治療、生育保存可選方案以及輔助生殖技術對后代可能產生的影響，讓患者在充分掌握這些信息的基礎上根據自身條件及生育愿望作出生育力保護決策。

3 腫瘤患者生育力保護指南

3.1國際腫瘤患者生育力保護指南 由于生育力風險是腫瘤治療中需要涉及的問題之一，國際組織紛紛制定生育力保護指南以規范臨床實踐。2005年，美國生殖醫學協會(American Society of Reproductive Medicine，ASRM)發表論文強調，腫瘤醫生應在治療前告知患者生育力保存和未來生殖的選擇，并建議為避免有遺傳性癌癥高風險后代的出生，可以實施胚胎植入前的遺傳診斷[13]。2006年，ASCO正式發布第一個腫瘤患者生育力保護指南[8]。隨后，各大專業協會，如美國兒科協會和歐洲腫瘤醫學協會等相繼發布指南。2007年，國際生育力保護協會(International Society for Fertility Preservation，ISFP)成立，并于2012年出臺淋巴瘤、白血病和乳腺癌患者生育力保護指南。雖然這些指南在內容上有細微差別，但他們都具有相同的核心原則，即將腫瘤患者生育力保護納入臨床實踐。指南要求，衛生保健提供者在患者治療前應盡早告知，并與育齡腫瘤患者或兒童患者的父母/監護人就生育風險和可選擇的生育保護策略展開討論，及時將有生育愿望的患者轉介給生殖專家。

3.2亞洲國家生育力保護指南概況 2012年，日本率先成立生育力保護協會(Japan Society for Fertility Preservation，JSFP)。之后，韓國和印度分別于2013年和2014年成立生育力保護協會。2015年，亞洲生育力保護協會正式成立，協會包括亞洲14個國家，并于2016年在越南召開第一屆亞洲生育力保護年會。我國在2017年成立中國婦幼保健生育力保存專業委員會。

隨著生育力保護協會的相繼成立，亞洲各國的生育力保護指南相繼出臺。日本生殖醫學學會(Japan Society of Reproductive Medicine，JSRM)和日本婦產科學會(Japan Society of Obstetrics and Gynecology，JSOG)分別在2013年和2014年出臺女性患者生育力保護指南。2017年，日本臨床腫瘤學會(Japan Society of Clinical Oncology，JSCO)出臺針對兒童、青少年和青年生育力保護的指南。同年，韓國生育力保護協會發布韓國生育力保護臨床指南，并隨后制定乳腺癌、血液腫瘤及婦科惡性腫瘤患者的生育力保護指南。目前印度和中國雖然有專業的生育力保護協會，但尚未出臺生育力保護相關指南或共識。

3.3指南中衛生保健提供者的角色和職責 在2006年ASCO出版的腫瘤患者生育力保護指南中，腫瘤醫生作為唯一的主體被建議進行腫瘤患者生育力保護的告知、討論和轉介等服務。但在2013年ASCO更新的指南中，則將討論、轉介育齡腫瘤患者的責任擴展到所有衛生保健提供者，包括護理人員[2]。衛生保健提供者需要履行的角色和職責涵蓋四個方面。第一，應做好告知、與患者開展生育風險討論的各項準備。一旦患者被診斷為惡性腫瘤，討論需盡快進行。第二，鼓勵患者參與現有的臨床研究和登記，以進一步明確開展的干預措施和策略的安全性、有效性。第三，將有生育愿望或對生育保護猶豫的患者盡快轉介給生殖專家。第四，當患者對潛在的生育風險存在負性情緒時，醫護人員應將其轉介給心理學或社會學專家進行干預[9]。

自腫瘤患者生育力保護指南頒布以來，腫瘤醫生常被作為為患者提供生育力保護服務的主體，但由于護理人員是與患者接觸最多的人員，逐漸被認為是與患者溝通生育力保護的最適宜人選[14]。2009年，美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心安排臨床專科護士專職負責患者生育力保護項目，包括為患者提供生育力保護教育、咨詢、轉診服務，并協調腫瘤科團隊成員和生殖專家的工作進度[15]。之后，針對護理人員的生育力保護專項培訓項目也陸續開展[16]。護理人員在腫瘤生育領域發揮著越來越重要的作用，但具體角色職責和范疇尚未有明確的界定，還需要依據不同國家政策和文化背景進行設置。

4 腫瘤患者生育力保護服務的研究趨勢

4.1各國橫斷面調查切入點及現狀 從近10年的文獻可以看出，日本、美國、英國、加拿大、瑞典和法國6個國家進行了12項關于腫瘤患者生育力保護的全國性橫斷面調查。其中，8項研究的調查對象為醫療從業人員，包括腫瘤科醫生、兒科內分泌專家和血液腫瘤專家；其他4項研究的調查對象是癌癥患者和生育機構。對醫療從業者，側重于描述醫生對腫瘤患者生育力保護的知識、態度、經驗、感受和行為現狀；了解醫生將患者轉介給生殖專家的現況以及探討醫生向育齡患者告知和討論生育力保存問題的影響因素。另外有2項研究從癌癥患者的角度入手，調查患者生育力保存的意愿及影響因素。還有2項對生育機構的研究則調查了加拿大生育診所為腫瘤患者提供的生育保護服務現狀，包括生育力保護服務的可獲得性、可負擔性和利用率。縱觀這些全國性調查結果，除瑞典腫瘤醫生和血液腫瘤專家定期與腫瘤患者討論生育風險外，其他研究結果均提示目前為腫瘤患者提供的生育力保護服務不足，其中最為凸顯的是醫療從業人員對生育力保護知識儲存不足，未依照指南對患者進行生育風險告知及轉介給生殖專家。需要指出的是，12項全國性橫斷面調查中有6項研究聚焦于女性腫瘤患者，2項研究關注青少年和青年腫瘤患者，而無以男性腫瘤患者為主要研究對象開展的普查。

在我國，以醫護人員或腫瘤患者為對象的臨床研究很少，文獻多集中于生殖專家對生育力保護技術的探討，尚無全國性橫斷面普查，僅有的一項關于人類精子庫的調查揭示了男性腫瘤患者生育力保存數量非常低的現況[17]。上海、江蘇人類精子庫在6～7年分別只有12例和17例腫瘤患者冷凍精液，湖南人類精子庫11年僅97例腫瘤患者進行精液凍存。相較于男性腫瘤患者的生育力保存，女性腫瘤患者生育力保存技術更為復雜和耗時，因此保存比例更低。由此可見，我國腫瘤患者生育力保存的數量與大量育齡腫瘤患者的基數并不匹配。

4.2腫瘤患者生育力保護服務研究的熱點

4.2.1生育力保護的告知和討論 據文獻顯示，在沙特阿拉伯、日本和英國，與腫瘤患者討論生育問題的腫瘤醫生比例分別為42%、42.7%和97%[18-20]。由此可見，雖然多項國際指南已出臺十余年，但目前腫瘤患者的生育力保護實踐仍不樂觀。為促進醫護人員更好地完成生育力保護的告知和討論工作，學者圍繞告知和討論的時機、溝通形式等展開研究。在討論時機方面，一致認為腫瘤醫生應在患者診斷后不久提供明確和客觀的生育力保護信息，并將患者轉介給生殖專家[21]。雖然40%的臨床醫生認為患者應首先提出生育力保存的話題[22]，但也有不少腫瘤專科護士表示應該由腫瘤醫生負責發起生育力保存的相關討論[23]。在溝通形式方面，有研究顯示，97%的醫生只使用語言交流[24]，而患者則希望從醫護人員、書面材料及互聯網多種途徑獲取生育力保護信息[25]。

4.2.2腫瘤患者的轉介服務 腫瘤醫生及時將育齡腫瘤患者轉介給生殖專家是腫瘤患者生育力保存中至關重要的一環。然而，研究表明，僅46.7%的腫瘤醫生總是或經常轉介患者給生殖專家[26]。由此可見，腫瘤患者轉介到生殖專家的實際情況與指南要求有很大差距。為此，學者也積極尋找影響患者轉介的相關因素。首先是機構因素，沒有轉診流程和轉診途徑，或者機構無患者生育力保護的相關理念等因素會影響轉介[27]。其次是人為因素，具有豐富生育力保護知識的腫瘤醫生和獲取足夠生育力保護信息的患者更傾向于轉介；當腫瘤醫生與生殖專家結成聯盟時，患者的轉介率會增加[28]。

4.2.3患者支持系統 研究證實，無論是男性還是女性腫瘤患者，暫時性或永久性不孕的風險都會為其帶來抑郁、焦慮等負性心理，而當他們缺乏生育信息和支持時更容易產生負面情緒。因此，患者希望獲得信息、服務、心理社會等多方面的支持，包括獲取生育風險、生育力保護的益處、不良反應和成功率等信息，并與能夠提供情感和決策支持的同齡人、配偶和家人一同討論生育問題[29]。同時，研究發現，為患者提供決策輔助能顯著增加其生育保護知識，減少決策沖突，進而提高生育力保護率，并在治療后12個月表現出更低的后悔情緒[30]。但目前文獻中提及的9種患者決策輔助工具只有2種針對腫瘤患者，且處于開發狀態，實際應用效果還需要進一步確認[31]。

4.2.4生育力保護知識培訓 國外研究發現，大多數腫瘤醫生缺乏生育力保護知識，且他們很少或從未接受過生育力保護相關培訓，不具備足夠的能力與患者進行生育力保護事宜的討論[17，32]。對非腫瘤專科醫生的調查發現，婦科醫生具有良好的生育力保護知識并積極轉介患者[33]，但血液學醫生表示缺乏生育力保護的相關培訓[34]。對醫療從業人員的調查顯示，21%接受過生育力保護培訓，但其中醫生和護士比例僅為37%和31%[35]。由此可見，與腫瘤患者日常接觸的國外醫務人員在生育力保護知識層面均存在不同程度的匱乏，但目前關于生育力保護知識培訓或教育類干預項目的文獻很少。我國調查顯示，腫瘤專科醫生的生育力保護知識偏低，且80%以上的醫生表示未參加過生育力保護相關培訓[36]。

4.2.5生育力保護服務的影響因素 整體而言，目前為腫瘤患者提供的生育支持服務尚未達到指南的標準，許多臨床醫生沒有向符合條件的患者提供生育力保護服務，患者也缺乏腫瘤生育支持[37]。究其原因，從機構層面，第一，機構缺乏生育力保護政策或指導意見。美國30個機構中只有4個機構(13.3%)有政策要求醫護人員為患者提供生育力保護服務[38]。75%的臨床醫生表示所在機構缺乏生育力保護相關指導意見[39]。第二，生育力保護費用未被保險或機構覆蓋。ASCO在2017年調查28個國家的40家機構，僅11個機構表示患者的生育力保護費用由保險或國家保健系統支付，但超過70%的機構需要患者自行支付費用[40]。

從醫護人員層面，生育力知識和信息不足是提供生育力保護服務最大的阻礙因素[32]。其次，有的醫生因為文化因素對討論生育問題很抵觸或有明顯的不舒適感，特別是對兒童和青少年患者[40]。再者，有的醫生因生育力保護會延遲腫瘤治療或因患者疾病分期晚或因患者已經有子女等原因未向患者告知生育風險和生育力保護相關信息。另外，生育力保護涉及倫理問題以及患者缺乏足夠的信息來作出明智的生育決策等也是影響因素[41-42]。

5 展望

5.1亟待出臺生育力保護專家共識或者指南 考慮到我國特殊的文化背景和醫患關系，迫切需要在借鑒已頒布的國際指南基礎上，因地制宜地制定我國腫瘤患者生育力保護專家共識或指南，在行業內建立規范，保證醫護人員為患者進行充分的生育風險和保護策略告知，提供及時的生育力保護服務，避免因告知不全帶來潛在的糾紛隱患。同時專家共識或指南應有可操作性，明確多學科團隊成員構成，清晰界定不同成員的工作角色、工作范疇和具體職責，細化生育力保護服務各個環節的具體要求，建立安全可靠的轉介途徑。另外，由于費用是影響患者進行生育力保護的首要阻礙因素[38]，因此有必要從國家層面考慮是否將此費用納入醫療保險報銷條目或增設其他資助扶持項目以減輕患者經濟負擔。

5.2在校教育聯合繼續教育，拓寬專業能力寬度和深度 建議我國醫學院在課程設置上拓寬生育力保護知識的寬度和深度，除常規講授腫瘤治療對生育力的損害機制外，還需納入生育力保護時機、適應證、保護方法及策略等知識，加大對醫學生生育力保護意識的培養力度，讓學生充分認識到腫瘤患者生育力的潛在風險和進行生育力保護的重要意義。強化在崗腫瘤專科醫護人員的繼續教育培訓，可通過腫瘤專科會議、專題培訓或院內教育等多種形式進行生育力保護專項培訓，轉變醫護人員的傳統觀念，正確認識腫瘤患者生育力保護的重要性和必要性，聯合生殖專家、心理專家為患者提供詳細的生育力保護信息及需要的心理支持，進而協助患者作出理性的生育力保護決策。醫護人員為腫瘤患者提供生育力保存服務需要的能力框架已經制定[43]，對醫護人員的培訓內容可借鑒這個框架進行設置。除專科能力培養外，還建議設置提升溝通技能的課程。希望通過在校教育和繼續教育，讓腫瘤專科醫護人員增加生殖專科知識，提升風險意識，為患者提供個性化、適齡化、高質量的生育力保護服務。

5.3開發決策輔助工具 目前國內外尚未有成熟的決策輔助工具，因此有必要開發適合我國國情并有助于腫瘤患者理解和權衡生育力保護選項的決策輔助工具，或開展協助患者進行決策的干預項目，為患者提供足夠的決策支撐；同時也能緩解醫生告知和討論生育力保護問題的壓力。

綜上所述，腫瘤患者生育力保護的告知和轉介不足是目前國際上存在的共性問題，而目前國內對腫瘤患者生育力保護的關注甚少。有必要借鑒國外經驗并結合國情和病種特點，制定腫瘤患者生育力保護相關政策或指南，明確醫護人員在生育力保護中的角色和職責，加強醫護人員生育力保護培訓，從而為不同腫瘤患者或家屬提供專業的生育力保護服務，保障患者決策知情同意和自主選擇權，提高遠期生活質量。