良性氣道狹窄的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展

蔡 博 張?jiān)戚x

1.大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，云南大理 617000；2.云南省第一人民醫(yī)院呼吸與危重病學(xué)科，云南昆明650000

良性氣道狹窄是指非惡性腫瘤病變導(dǎo)致氣道管徑變細(xì)，在臨床上表現(xiàn)為不同程度的呼吸困難為主要癥狀，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)窒息、甚至死亡。隨著支氣管內(nèi)肺結(jié)核、插管率等良性因素的增多，良性氣道狹窄與日俱增，成為介入呼吸病學(xué)中的常見病，而且比惡性氣道狹窄更難處理。良性氣道狹窄的患者生存期長(zhǎng)，并發(fā)癥多，家屬期望值高，而治療手段方法目前仍無統(tǒng)一，也未能完全解決[1]。通過該文，對(duì)良性氣道狹窄的研究現(xiàn)狀及診療進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 良性氣道狹窄的病因

1.1 先天性良性氣道狹窄

主要見于兒童，最常見的為完全性氣管軟骨環(huán) （complete tracheal rings of cartilage），即氣管軟骨環(huán)在氣管后壁膜部融合形成的環(huán)狀狹窄[2]。

1.2 獲得性良性氣道狹窄

1.2.1 損傷性狹窄 創(chuàng)傷及醫(yī)源性為最多見的因素。其中氣管切開和氣管插管后導(dǎo)致的氣道狹窄在醫(yī)源性氣道損傷中為最多見。外科手術(shù)、燒傷、理化因素（如吸入損傷性氣體）放射性損傷、氣管支氣管介入治療（如電凝、支架置入等）。

1.2.2 感染性因素 在我國(guó)，氣道內(nèi)結(jié)核為良性氣道狹窄最主要的原因。其他感染因素包括真菌感染、梅毒感染等。

1.2.3 其他因素 Wegener肉芽腫、氣道良性腫瘤、結(jié)節(jié)病、淀粉樣變等[1]。

綜上因素，目前國(guó)內(nèi)外良性氣道狹窄的病因構(gòu)成比有明顯的差別。在國(guó)外的調(diào)查研究中，西班牙 Cosano Povedano[3]報(bào)道良性中央氣道狹窄 72例，氣管切開及氣管插管術(shù)后30例（41.7%），荷蘭Kleiss[4]報(bào)道的良性中央氣道狹窄63例中，氣管切開及氣管插管術(shù)后52例（83%），在國(guó)內(nèi)研究中，余麗麗等[5]報(bào)道的良性氣道狹窄273例中，氣管肺結(jié)核166例（70.04%），氣管插管及氣管切開術(shù)后38例（13.92%）；李亞強(qiáng)等[6]報(bào)道的386例中央氣道良性狹窄中，支氣管結(jié)核248例（64.25%），氣管插管及氣管切開術(shù)后28例（15.03%）；陳延偉等[7]報(bào)道591例良性中央氣道狹窄的病例中，支氣管結(jié)核348例（58.55%），氣管插管及氣管切開術(shù)后21例（3.55%）。由此可見，國(guó)外最常見的良性氣道狹窄的因素為氣管切開術(shù)后或氣管插管術(shù)后。而在國(guó)內(nèi)，最常見的良性氣道狹窄的因素則為支氣管肺結(jié)核，這與我國(guó)肺結(jié)核的發(fā)病率有關(guān)。

2 良性氣道狹窄的發(fā)病機(jī)制

目前良性氣道狹窄的機(jī)制國(guó)內(nèi)外的研究仍然有限，大多數(shù)考慮是因?yàn)榛蛘{(diào)控因素、機(jī)械性壓迫或摩擦氣道、理化因素刺激氣道、慢性炎癥反應(yīng)等，導(dǎo)致氣道內(nèi)壁局部壞死炎癥反應(yīng)，引起血管形成、成纖維細(xì)胞過度增殖、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積、膠原蛋白纖維合成增多等引起氣道狹窄。

2.1 氣道狹窄與機(jī)械性壓迫的關(guān)系

氣管插管或氣管切開術(shù)后，氣管導(dǎo)管的氣囊對(duì)氣道壁的壓迫以及移位摩擦，加上吸痰對(duì)氣道的刺激，機(jī)械通氣對(duì)肺支氣管的反復(fù)牽拉作用，造成對(duì)氣道的應(yīng)激反應(yīng)。促使氣管黏膜上皮細(xì)胞釋放轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）、內(nèi)皮素等細(xì)胞因子，同時(shí)肺泡上皮細(xì)胞的白介素-8（IL-8）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β表達(dá)上調(diào)[8-9]。TGF-β通過誘導(dǎo)細(xì)胞因子如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）的釋放對(duì)氣道組織進(jìn)行修復(fù)和重塑。VEGF已經(jīng)在氣道狹窄的肉芽組織細(xì)胞上觀察到表達(dá)增強(qiáng)的情況，增強(qiáng)的VEGF具有促進(jìn)膠原纖維合成的作用[10]。在氣囊的壓迫下，引起氣管黏膜缺血缺氧，誘發(fā)低氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）的合成，從而促進(jìn)TGF-β、VEGF的過度表達(dá)，使成纖維細(xì)胞在受損氣道上激活，成纖維母細(xì)胞過度增殖，導(dǎo)致氣道瘢痕狹窄[11]。

2.2 氣道狹窄與慢性炎癥的關(guān)系

氣道插管及氣管切開術(shù)后，或多或少有口腔定植菌誤吸進(jìn)入氣管內(nèi)，這也是呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的主要因素之一；另外，很多危重患者，胃-食管反流，會(huì)加重氣道壁的損傷，致其狹窄、瘢痕組織形成。國(guó)外有研究，即使氣管插管3h以內(nèi)，很多細(xì)胞因子及炎癥反應(yīng)因子都成倍增加[12]，這也揭示了插管患者，引起氣道狹窄不僅是局部的反應(yīng)，也和全身的免疫系統(tǒng)及應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)。

2.3 氣道狹窄與基因

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）β1是TGF-β家族中的一員。TGF-β是一種有效的促纖維化生長(zhǎng)因子[13]，其主要作用是誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的增殖和分化；有研究表明，TGF-β1 基因型為 C/C比C/T的患者，氣管插管后更容易出現(xiàn)氣道狹窄，從而解釋，氣道狹窄的出現(xiàn)與基因有關(guān)。

總之，在遺傳基因的影響下，局部的機(jī)械性壓迫應(yīng)激、肺支氣管的慢性炎癥多種因素參與下，TFG等細(xì)胞炎癥因子的激活釋放，導(dǎo)致纖維細(xì)胞過度增殖、膠原纖維合成與ECM沉積，最終形成瘢痕，這也是氣道狹窄發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵點(diǎn)，也是治療氣道狹窄的中心點(diǎn)。

3 良性氣道狹窄的治療現(xiàn)狀

3.1 傳統(tǒng)的外科手術(shù)

外科手術(shù)長(zhǎng)久以來是良性氣道狹窄的治療金標(biāo)準(zhǔn)，最常見的術(shù)式是氣管切除 + 斷段吻合[14]。但是手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，愈合慢，術(shù)后并發(fā)癥多，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥如吻合口狹窄或（和）吻合口瘺，將嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。而且手術(shù)也有局限性，如氣管支氣管廣泛軟化、外壓性狹窄等則不合適行外科手術(shù)治療。

3.2 內(nèi)科介入治療

隨著肺臟介入治療的迅猛發(fā)展，在良性氣道狹窄的治療中，內(nèi)科介入治療也越來越普遍。其包括激光消融、高頻電、氬等離子體凝固技術(shù)（APC）、球囊擴(kuò)張成形術(shù)、支架植入術(shù)、冷凍療法、光動(dòng)力療法、腔內(nèi)放療、微波治療等。

3.2.1 激光消融 主要治療良性腫瘤、氣道損傷，尤其病灶大的肉芽腫等，其效果較佳，但是安全性較差，如出血率、穿孔率高；不適合支架植入術(shù)后的治療[15]。

3.2.2 高頻電 是通過高頻電流產(chǎn)生熱量使組織凝固氣化，具有的優(yōu)點(diǎn)是多探頭多方式的手術(shù)，包括電凝、電切等，主要副作用是氣道損傷、氣道穿孔、氣管鏡損傷等；

3.2.3 氬等離子體凝固技術(shù)（APC） APC是通過電離后具有導(dǎo)電性的氬氣束(氬等離子體)，在氬氣噴頭和組織非接觸的情況下傳導(dǎo)高頻電流，從而對(duì)組織產(chǎn)生凝固作用[16]。APC由于操作簡(jiǎn)便、療效肯定，在國(guó)內(nèi)應(yīng)用非常廣泛，是治療增生性氣道腔內(nèi)病變（如良性腫瘤和單純?nèi)庋浚┖?jiǎn)易快速的方法[1]。APC不適用于大面積的氣道損傷及外壓性氣道狹窄。而且電凝本身會(huì)帶來氣道的二次損傷，立即再通效果好，但是反復(fù)電凝會(huì)使氣道反復(fù)瘢痕形成導(dǎo)致再狹窄。

3.2.4 機(jī)械性擴(kuò)張成形術(shù) 包括球囊擴(kuò)張和硬質(zhì)支氣管鏡擴(kuò)張；球囊擴(kuò)張成形術(shù)是治療瘢痕性氣道狹窄的最主要技術(shù)，該技術(shù)主要優(yōu)點(diǎn)是操作簡(jiǎn)便、微創(chuàng)、安全性高，不需要全麻也可以進(jìn)行操作。不過為了達(dá)到預(yù)期效果，一般得反復(fù)多次操作。最主要的并發(fā)癥是氣管黏膜撕裂、氣管黏膜出血損傷，所以操作中需要逐漸增加氣囊壓力和直徑。

3.2.5 支架植入術(shù) 對(duì)于其他治療方式效果欠佳、外科術(shù)前的臨時(shí)改善維持氣道通暢、外壓性氣道狹窄、氣道軟化塌陷且不能行外科手術(shù)的患者才考慮支架植入術(shù)。但如果外壓性氣道狹窄是因?yàn)闅獾琅匝芤鸬那闆r，則不宜置放支架。對(duì)于良性氣道狹窄，置放Dumon硅酮支架為最佳選擇，硅酮支架的優(yōu)勢(shì)：硅酮的材質(zhì)彈性及韌性好，與氣管壁的兼容性好，長(zhǎng)期留置于氣管支氣管中，順應(yīng)性佳，無毒，對(duì)氣管的刺激性小，出現(xiàn)新的肉芽腫的機(jī)率小于金屬支架。而且，硅酮支架無論什么時(shí)候均能較易取出。當(dāng)然，它的缺點(diǎn)也就是比較容易移位。美國(guó) FDA 2005年就做了嚴(yán)格規(guī)定，避免為良性氣道狹窄的患者置入金屬支架，而應(yīng)該使用硅酮支架，同時(shí)還應(yīng)避開急性感染期置入支架以削弱肉芽組織的形成[17-18]。

3.2.6 冷凍療法 目前該療法的原理是使用二氧化碳、一氧化氮、液氮等制造超低溫（-40℃以下）對(duì)病灶組織進(jìn)行反復(fù)冷凍，致使細(xì)胞崩解死亡，該療法對(duì)氣道損傷小，治療后氣管壁創(chuàng)面比較光滑，不容易形成瘢痕。不足之處是該療法作用延遲出現(xiàn)，不適合作為急性狹窄、嚴(yán)重阻塞的搶救手段。醫(yī)學(xué)研究表明，很大一部分良性氣道狹窄的治療效果較好，但冷凍治療對(duì)人體的損害會(huì)隨著次數(shù)的增多成正比，因此，冷凍療法一般分多階段進(jìn)行[19]。

3.2.7 氣道內(nèi)近距離放射治療 氣管內(nèi)照射，通過直接植入放射性物質(zhì)（最常用192銥）或經(jīng)過可彎曲支氣管鏡近距離照射氣道瘢痕肉芽組織，促使成纖維細(xì)胞凋亡[1]。該法的并發(fā)癥較多，如放射性支氣管炎或肺炎，致死性大咯血等；目前該法仍需進(jìn)一步臨床研究。

3.2.8 其他 如光動(dòng)力療法，Nakagishi等[20]在兔子動(dòng)物模型中，發(fā)現(xiàn)對(duì)氣道內(nèi)肉芽組織有明顯的抑制作用，病理顯示，接受療法的病變部位膠原纖維和成纖維母細(xì)胞明顯減少，從而抑制纖維增生。該療法有望成為良性氣道狹窄的一個(gè)新的治療手段。向志等[21]通過纖支鏡下對(duì)17例中心性氣道狹窄的患者進(jìn)行微波治療，觀察發(fā)現(xiàn)，治療后患者的氣促指數(shù)以及氣道直徑具有明顯好轉(zhuǎn)。故微波治療也有待進(jìn)一步臨床研究。

3.3 良性氣道狹窄的藥物治療

目前針對(duì)良性氣道狹窄的藥物治療主要是抑制慢性炎癥、瘢痕形成過程中炎癥反應(yīng)及增生反應(yīng)。目前報(bào)道的包括抗生素、類固醇激素，絲裂霉素C、抗反流藥物等。

3.3.1 抗生素 氣道狹窄致使分泌物清除不暢，支架置入術(shù)后對(duì)氣管壁的刺激及痰液的潴留，使氣道內(nèi)反復(fù)感染，加上胃-食管反流，很多定植菌在氣道內(nèi)滋生，故很多研究證明，抗生素的運(yùn)用是必要的。有研究顯示：肉芽增生與定植于支架的銅綠假單菌和金黃色葡萄球菌有關(guān)聯(lián)[22],故抗感染需覆蓋該菌，至于使用療程等，仍無明確定論。

3.3.2 類固醇激素 國(guó)內(nèi)研究：對(duì)于難治性良性中央氣道狹窄的治療,局部注射曲安奈德與常規(guī)介入聯(lián)合應(yīng)用可有效改善氣促,有效避免支氣管鏡下黏膜組織出血、潰瘍等情況的發(fā)生,臨床療效顯著、安全性高[23]。局部注射曲安奈德聯(lián)合常規(guī)介入方法可以延長(zhǎng)結(jié)核性支氣管瘢痕狹窄介入治療后的再狹窄時(shí)間,安全性較高[24]。

3.3.3 絲裂霉素C 在國(guó)內(nèi)外研究中，絲裂霉素C主要用于新鮮的、炎癥期的、肉芽組織為主的瘢痕，作用比較肯定。龔正等[25]在比較氣管鏡介入聯(lián)合局部絲裂霉素C與氣管鏡介入治療氣管切開術(shù)后氣道狹窄的研究中，聯(lián)合局部絲裂霉素C的療效更佳。Kevin等[26]的回顧性隊(duì)列研究，納入了11例行肺移植后出現(xiàn)氣道狹窄的患者,局部注射5mL濃度為0.4mg/mL的絲裂霉素C，觀察治療 3個(gè)月、6 個(gè)月后需要行球囊擴(kuò)張的次數(shù)，結(jié)果表明需要次數(shù)明顯減少，且治療過程中未發(fā)現(xiàn)副作用。

3.3.4 其他 近年來，隨著對(duì)β-欖香烯的研究，β-欖香烯通過下調(diào)經(jīng)典的 Wnt /β-連環(huán)蛋白途徑來抑制人類氣道成纖維細(xì)胞的增殖，β-欖香烯對(duì)病變的氣道成纖維細(xì)胞的增殖有一定的抑制作用，但沒有時(shí)間依賴性，對(duì)正常的氣道成纖維細(xì)胞沒有影響，β-欖香烯可能誘導(dǎo)氣道原代成纖維細(xì)胞凋亡和壞死，抑制成纖維細(xì)胞增殖和氣道肉芽形成。該結(jié)果可能為氣道狹窄的治療提供了一種新方法[27-29]。

綜上所述，良性氣道狹窄的處理需要根據(jù)病因、病情的嚴(yán)重程度、患者體質(zhì)、狹窄的類型、狹窄程度，不僅得考慮眼前解除狹窄引起的癥狀，更要考慮長(zhǎng)遠(yuǎn)的效果，如再狹窄以及其他并發(fā)癥。目前的各種治療方式仍存在各自的優(yōu)缺點(diǎn)，聯(lián)合治療是一個(gè)發(fā)展趨勢(shì)。而對(duì)于良性氣道狹窄的發(fā)病機(jī)制的研究仍是難點(diǎn)。如何做到合理應(yīng)用先進(jìn)的臨床治療技術(shù)，使患者最大程度獲益，是當(dāng)前追求的目標(biāo)和面臨的挑戰(zhàn)。