遺傳性腦小血管病的研究進(jìn)展

席尚媛 劉 波

包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 包頭 014000

1 CADASIL

伴皮層下梗死和腦白質(zhì)病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(CADASIL)是最常見的單基因腦小血管病，平均發(fā)病年齡41歲，平均死亡年齡約65歲，但根據(jù)表型不同，壽命從30～80歲[2-3]。主要臨床表現(xiàn)包括復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作和認(rèn)知障礙。2/3的缺血事件為典型的腔隙綜合征，表現(xiàn)為純運(yùn)動(dòng)性卒中、純感覺性卒中、共濟(jì)失調(diào)性偏癱和感覺運(yùn)動(dòng)性卒中[4]。其中28%～44%的患者被診斷為認(rèn)知障礙，主要包括執(zhí)行功能、注意力、記憶力、語(yǔ)言和視覺空間功能下降；此外，與一般人群相比，CADASIL患者的視覺先兆偏頭痛發(fā)生率更高(高達(dá)40%)，通常在30歲左右出現(xiàn)；CADASIL的精神癥狀表現(xiàn)包括顯著的抑郁、焦慮和冷漠。60歲以上60%的患者是癡呆。盡管大多數(shù)病變位于皮質(zhì)下白質(zhì)，CADASIL患者也能出現(xiàn)癲癇發(fā)作。部分患者還可出現(xiàn)血管性帕金森綜合征。

CADASIL定位于染色體19p13.1上的NOTCH3基因，且已經(jīng)報(bào)道了150多個(gè)突變，幾乎所有的突變?yōu)榉峭x突變[5]。NOTCH3基因僅在動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中表達(dá)，只有腦動(dòng)脈病變才會(huì)引起癥狀[6]，導(dǎo)致CADASIL的機(jī)制尚不清楚。NOTCH3基因編碼細(xì)胞外成分中具有6個(gè)半胱氨酸殘基的跨膜受體。突變發(fā)生在表皮生長(zhǎng)因子樣(EGF-like)重復(fù)序列中，并在細(xì)胞外引起單數(shù)半胱氨酸重復(fù)[7]。單數(shù)半胱氨酸重復(fù)導(dǎo)致受體信號(hào)通路受損，但哪種細(xì)胞內(nèi)途徑受到影響尚不清楚。

肉眼觀察顯示腦白質(zhì)彌漫性髓鞘丟失，U型纖維減少。鏡下觀察顯示腦和軟腦膜穿透性小動(dòng)脈病變，表現(xiàn)為平滑肌細(xì)胞變性和非淀粉樣顆粒狀嗜鋨酸物質(zhì)(GOM)在中膜及外膜內(nèi)沉積，導(dǎo)致血管壁增厚，管腔狹窄[8-10]。在腎臟、脾臟、肝臟、肌肉，還有皮膚也發(fā)現(xiàn)這些血管變化，目前皮膚活組織檢查被作為診斷工具[11]。

CADASIL主要表現(xiàn)為皮質(zhì)下白質(zhì)、腦室周圍、基底節(jié)區(qū)及偶有腦干 MRI T2高信號(hào)。病變的頻率和嚴(yán)重程度隨著年齡的增長(zhǎng)而顯著增加[12]，特別是在顳葉、外囊和胼胝體的高信號(hào)表現(xiàn)可將CADASIL與散發(fā)性小血管疾病區(qū)分開來(lái)[13-14]。2/3在T2加權(quán)圖像上表現(xiàn)為高信號(hào)的患者在T1加權(quán)或FLAIR MRI上也出現(xiàn)腔隙性梗死。腔隙性梗死主要見于腦白質(zhì)、基底節(jié)和腦干。

2 Fabry病

Fabry病(Anderson-Fabry disease)是一種α半乳糖苷酶A (-GAL)功能缺陷的X連鎖遺傳性疾病。

兒童晚期或青少年早期起病，多數(shù)為男性。神經(jīng)系統(tǒng)最常累及，表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害(缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、耳鳴、聽覺受損、眩暈、認(rèn)知障礙、精神疾病，尤其抑郁癥)，外周神經(jīng)系統(tǒng)損害(周圍神經(jīng)病變，特別是小纖維)，植物神經(jīng)功能紊亂，神經(jīng)性疼痛，溫度感覺受損，少汗，腸運(yùn)動(dòng)障礙，外周血管舒縮功能失調(diào)[15]，AFD患者顯示3個(gè)臨床階段，第一階段(兒童期和青春期)的特征是肌痛、關(guān)節(jié)痛、感覺異常、發(fā)熱、皮膚血管角膜瘤和角膜混濁；第二階段的特征主要是腎臟受累(早期出現(xiàn)輕度蛋白尿)；第三階段特征主要是心腦血管系統(tǒng)受累及嚴(yán)重的腎損傷。

α半乳糖苷酶A活性不足導(dǎo)致糖鞘脂質(zhì)[主要是球形三酰神經(jīng)酰胺(Gb3)]在組織中積累，尤其是血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，導(dǎo)致血管功能障礙，組織缺血和血管閉塞，可影響許多個(gè)器官。

80%的患者可出現(xiàn)不同程度的腦室周圍、皮質(zhì)下白質(zhì)(WM)受累，表現(xiàn)為T2加權(quán)和FLAIR序列上高信號(hào)。Fabry患者中，椎基底動(dòng)脈擴(kuò)張發(fā)生率較高，包括椎動(dòng)脈和基底動(dòng)脈的伸長(zhǎng)、彎曲、彌漫性擴(kuò)張和(或)局灶性動(dòng)脈瘤擴(kuò)張，可通過使用飛行時(shí)間(TOF)MRI血管造影常規(guī)檢測(cè)。部分患者在MRI上出現(xiàn)脈沖征象，表現(xiàn)為外側(cè)丘腦枕的選擇性信號(hào)改變，在未增強(qiáng)的T1加權(quán)上呈現(xiàn)對(duì)稱或不對(duì)稱高信號(hào)[16]。

近年來(lái)，半乳糖苷酶A酶替代療法(ERT)得到廣泛應(yīng)用。ERT對(duì)疼痛、心臟和腎臟疾病有顯著的療效，尤其是在早期開始治療時(shí)[17]。

3 伴皮質(zhì)下梗死和腦白質(zhì)病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病

伴皮質(zhì)下梗死和腦白質(zhì)病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(CARASIL)是一種罕見的家族性疾病?；颊咄ǔ０橛性绨l(fā)性癡呆、步態(tài)障礙、腰痛和脫發(fā)等臨床癥狀。腰痛和脫發(fā)表現(xiàn)在20歲早期[18]，癡呆平均發(fā)病年齡35.1 歲，步態(tài)障礙平均發(fā)病年齡30.7 歲。23.1%表現(xiàn)為急性缺血性腦卒中，其他癥狀和體征包括情緒變化(淡漠和煩躁)、假性延髓性麻痹、反射亢進(jìn)、巴賓斯基征、水平眼震和尿失禁。

最近發(fā)現(xiàn)引起CARASIL的基因是10q染色體上的HTRA1，其中包含HtrA絲氨酸蛋白酶1，它抑制TGF-β家族成員的信號(hào)傳導(dǎo)。TGF-β是一種具有促進(jìn)細(xì)胞分化和纖維增殖，對(duì)組織損傷及血管完整性起重要作用的細(xì)胞因子。HTRA1活性喪失導(dǎo)致TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)增加。由增加TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)的纖維連接蛋白和多功能蛋白的額外結(jié)構(gòu)域A在腦小動(dòng)脈的肥厚性內(nèi)膜中積聚。此外，透明質(zhì)酸是由 TGF-β1信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，也在小腦動(dòng)脈壁中積累。在小腦動(dòng)脈的內(nèi)皮細(xì)胞中，由TGF-β1信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)的磷酸化Smad2的表達(dá)增加。

組織病理學(xué)顯示，CARASIL的特征表現(xiàn)為動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的丟失和動(dòng)脈外膜細(xì)胞基質(zhì)的變薄，導(dǎo)致腦動(dòng)脈的離心擴(kuò)張和塌陷，影響血流[19]。

腦MRI T2加權(quán)圖顯示前顳葉、小腦、腦干及外囊白質(zhì)呈對(duì)稱分布的白質(zhì)高強(qiáng)度分布。從腦橋到小腦中部的小腦蒂呈高信號(hào)的弧形是晚期CARASIL的特征[20]。丘腦、基底神經(jīng)節(jié)和深部白質(zhì)可見腔隙性梗死。在進(jìn)展階段，觀察到大腦皮質(zhì)、丘腦和小腦中的彌漫性腦萎縮以及腦葉和非葉狀微出血。計(jì)算機(jī)斷層掃描腦血管造影和磁共振腦血管造影(MRA)均正常。頸椎和腰椎MRI顯示椎間盤和椎骨的退化[21]。

4 視網(wǎng)膜血管病變伴腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良

2007年，腦視網(wǎng)膜血管病變(CRV)、遺傳性內(nèi)皮病變伴視網(wǎng)膜病變、腎病和中風(fēng)(HERNS)和遺傳性血管性視網(wǎng)膜病變(HRV)三種綜合征被歸為視網(wǎng)膜血管病變伴腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(RVCL)。RVCL是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)和視網(wǎng)膜受累為主的遺傳性疾病[22]。

40～50歲出現(xiàn)視野缺損，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為短暫性腦缺血發(fā)作和腦卒中、認(rèn)知功能障礙、頭痛、人格障礙、抑郁和焦慮。在一些病例中，全身血管受累表現(xiàn)為雷諾現(xiàn)象和輕度肝臟(小結(jié)節(jié)肝硬化)和腎臟(腎小球)功能障礙。視網(wǎng)膜熒光血管造影顯示毛細(xì)血管閉塞、微動(dòng)脈瘤和毛細(xì)血管擴(kuò)張。

RVCL患者均顯示在3p21上編碼截?cái)?’端核酸外切酶-1 (TREX1)的基因發(fā)生移碼突變。TREX1是在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中廣泛表達(dá)的DNA 特異性3'-5'核酸外切酶。TREX1屬于一組復(fù)雜的基因，在正常情況下存在于細(xì)胞質(zhì)中并且在細(xì)胞核中以應(yīng)對(duì)氧化DNA損傷。RVCL患者中描述的所有突變都在TREX1的羧基末端，且破壞預(yù)測(cè)的跨膜結(jié)構(gòu)域，改變其細(xì)胞內(nèi)定位并將TREX1擴(kuò)散到整個(gè)細(xì)胞。

組織病理學(xué)表現(xiàn)為亞急性腦梗死的特征，具有廣泛的核碎片和海綿狀改變，往往集中在被小纖維蛋白血栓阻塞的血管中。神經(jīng)元周圍有明顯的水腫，伴明顯的皮下和皮質(zhì)下白質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞膠質(zhì)增生[23]。

在有癥狀的患者，報(bào)告了兩種類型的腦MRI異常。一種是側(cè)腦室旁和深部白質(zhì)中T2加權(quán)高強(qiáng)度病灶區(qū)域；第二種是大小不等的對(duì)比度增強(qiáng)的假性腫瘤，經(jīng)常被誤認(rèn)為腦腫瘤，額葉主要受影響[24-25]，出現(xiàn)癥狀之前點(diǎn)狀局灶性鈣化可見。

5 COL4A1和COL4A2突變

編碼Ⅳ型膠原的COL4A1和COL4A2基因突變與常染色體顯性遺傳性腦血管和嬰兒型偏癱有關(guān)。

臨床特征包括缺血性腦卒中和顱內(nèi)出血。年輕患者通常以卒中為首次發(fā)病表現(xiàn)。COL4A1突變還可引起不同程度的視網(wǎng)膜小動(dòng)脈迂曲、白內(nèi)障、青光眼和眼前段發(fā)育不全。根據(jù)發(fā)病年齡不同，受影響個(gè)體可能會(huì)出現(xiàn)嬰兒偏癱、癲癇發(fā)作、視力喪失、肌肉痙攣、肌張力障礙、偏頭痛、智力低下、認(rèn)知障礙和癡呆、雷諾現(xiàn)象、腎功能不全。

COL4A1和COL4A2位于編碼Ⅳ型膠原的染色體13q34基因上，Ⅳ型膠原是全身血管和器官基底膜的組成部分，能強(qiáng)烈抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管生成。其突變大多位于蛋白質(zhì)的三螺旋膠原蛋白樣結(jié)構(gòu)域，并影響高度保守的甘氨酸殘基，可導(dǎo)致異常蛋白質(zhì)的合成并抑制血管基底膜中的異源三聚體分泌，改變結(jié)構(gòu)特性并增加血管壁對(duì)環(huán)境因素的脆性[26]。

許多突變攜帶者通常無(wú)癥狀，但MRI-MRA在早期(平均年齡39.4歲)顯示腦血管病變，表現(xiàn)包括后腦室周圍區(qū)域的彌漫性腦白質(zhì)病變、腔隙性梗死、腦微出血、血管周圍間隙擴(kuò)大和頸動(dòng)脈虹吸段多發(fā)性顱內(nèi)動(dòng)脈瘤[27]。

6 遺傳性腦出血伴淀粉樣變-荷蘭型

遺傳性腦出血伴淀粉樣變-荷蘭型是21號(hào)染色體淀粉樣前體蛋白(APP)基因點(diǎn)突變引起的常染色體顯性遺傳性疾病。

HCHWA-D的臨床特征是復(fù)發(fā)性卒中和癡呆。首次卒中通常發(fā)生在45～60 歲(平均50.4歲)的患者中，幾乎2/3的患者是致死性的，癡呆通常在首次卒中后發(fā)病，但也可作為該病的首發(fā)癥狀。

在HCHWA-D中，β淀粉樣蛋白(Aβ)在腦血管中蓄積，尤其是腦膜動(dòng)脈和大腦皮質(zhì)小動(dòng)脈。Aβ是APP基因產(chǎn)物的蛋白水解裂解級(jí)聯(lián)反應(yīng)的結(jié)果。Aβ釋放到細(xì)胞外間隙，在此可形成實(shí)質(zhì)斑塊或在腦血管中聚集為血管沉積物，引起淀粉樣血管病。

HCHWA-D的影像學(xué)研究顯示局灶性病變和彌漫性白質(zhì)損傷，局灶性病變表現(xiàn)為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，出血主要分布在顳葉、頂葉和枕葉，左右半球也同樣受累[28]。

7 小結(jié)

腦小血管病越來(lái)越被人們所關(guān)注，對(duì)遺傳性腦小血管病的研究，特別是分子遺傳學(xué)方面尤為重要，隨著新一代基因分型和測(cè)序平臺(tái)的發(fā)展，近年來(lái)DNA測(cè)序成本下降，將有利于檢測(cè)引起腦SVD的罕見單基因病。對(duì)于有典型的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)證據(jù)及病理結(jié)果，建議進(jìn)行單基因遺傳分析，從腦小血管病中識(shí)別單基因疾病可以提供不同的治療方案和遺傳咨詢，提高患者的生活質(zhì)量。通過動(dòng)物模型鑒定腦小血管損傷的細(xì)胞、分子和生化改變，罕見的單基因疾病可以幫助理解更常見、散發(fā)形式的腦 SVD 的發(fā)病機(jī)制。