兒童花粉癥研究進展

李 靜 孟春明 胡學蓮 袁春莉 蘇 楊

首都醫科大學附屬北京婦產醫院懷柔婦幼保健院兒科，北京 101400

人類對花粉過敏的認識從古至今經歷了由簡單到復雜、由感性到理性、由描述到歸納的過程，其中又伴隨著人類對花粉過敏的診斷和治療。公元200年左右古希臘醫學家Galen就提出有人在接觸花草后會引發流涕、噴嚏，這是目前為止發現的有關花粉過敏的最早的描述。1819年，英國醫師JohnBostok在《皇家醫學學會》上報告夏季“枯草”可引起眼部和鼻部的不適，進而把該病命名為“枯草熱”。1869年，英國醫師Blackley將花粉置于皮膚破損處觀察反應，開創了變應原皮膚劃痕試驗的先河；1873年其又嘗試將花粉顆粒放入人的鼻腔、結膜、面部等部位誘發癥狀，形成激發試驗的雛形。1967年日本的石坂夫婦從豚草花粉癥患者血清中分離出抗花粉抗原的特異性抗體，并將其命名為免疫球蛋白E（sIgE），這也形成了人類對花粉癥的現代認識，其中兒童花粉癥相較于成人發病率低[1]，且具有不同于成人的發病特點。由此可見，在人類認識過敏的歷史長河中，花粉是人類研究最早的過敏原之一。

1 花粉癥概述

21世紀Pirquet提出“變態反應”一詞，花粉癥亦稱花粉變態反應[2-3]，是指具有特異性遺傳體質的患者吸入致敏花粉后，由sIgE介導的非特異性炎癥反應及其引發的變應性鼻炎[4]、過敏性哮喘[5]、花粉性皮炎等一系列疾病，偶可引起結膜、耳、咽喉、胃腸道等癥狀。不同國家與地區花粉癥患病率不盡相同，美國豚草花粉的過敏率為26%[6]，歐洲花粉癥的患病率在近二十年間上升至20%[7]。中國花粉癥發病率為0.5%～1%，高發地區可達到5%[8]，是我國北方最常見的呼吸道變態反應性疾病之一[9]，有報道指出北京地區花粉過敏發病率為2.51%[10]。

2 致敏花粉的分布特點

在世界范圍內不同地域及氣候致敏花粉的種類和含量不盡相同，故花粉癥具有一定的地域性和時間性[11]。如歐洲地區的氣傳花粉主要為禾本科植物，北美地區氣傳花粉主要為豚草，非洲、大洋洲以及亞洲的日本地區主要為木本植物[12]。

我國各地近年相繼提出“綠色城市”的概念，近年城市綠地率達到了36.4%，城市人均綠地面積達到了13.5m2，這在美化城市的同時也加劇了花粉的傳播。江偉明等[13]提出1986年1月～2016年12月中國33個主要城市花粉的種類從地域上看，我國致敏花粉主要有蒿屬、松屬、楊屬、柳屬、禾本科、藜科等十余種，北方地區致敏花粉主要以草本植物為主，如蒿屬、豚草屬、藜科、莧科等，而南方地區致敏主要以木本植物為主，如松屬、懸鈴木屬、杉屬、柏屬等；從時間上看，致敏花粉的傳播高峰主要為夏秋季，夏季主要為松屬、柏屬、楊屬、柳屬等木本植物，秋季主要為蒿屬、豚草屬、藜科、莧科等草本植物。

3 花粉癥的致病因素

Thommen于1931年提出能引起花粉癥流行的植物需要具備四個條件：（1）一般為風媒花；（2）產生花粉的植物能廣泛的生長且花粉的產量多；（3）花粉直徑一般在 15 ～ 58μm，具有一定浮力；（4）花粉中必須含有特異性的抗原物質。

氣象因素對花粉的傳播也會產生影響，李摯等[14]研究北京地區花粉飄散量與各氣象要素的相關性，認為花粉總量與溫度呈中度正相關。降水亦會對花粉的飄散產生一定影響，黃賜璇等[15]在黑龍江海倫市和山東禹城市的研究表明，適當降水有利于花粉的傳播，但連續的大面積降水會降低空氣中花粉的含量。濕度與風速也與花粉的濃度有著一定的關系，肖小軍等[16]對深圳市花粉傳播研究發現，濕度越低花粉更易干燥、更易釋放，故降低濕度可增加花粉在空氣中的飄散。風速與花粉含量存在正相關性，方潤琪等[17-19]研究均發現風速越大，空氣中花粉的含量就越高。在時間性方面，孟齡等[20]研究北京城區的花粉季節起始時間為3～11月，持續200余天，占全年天數的60%左右。

4 花粉癥的發病機制及臨床表現

花粉癥是特應性患者被花粉變應原致敏后發生的一系列病理生理過程。病變主要累及鼻部、氣管、支氣管、眼部的黏膜系統、呼吸道平滑肌及皮膚，其中最易累積的為鼻部。致敏變應原在呼吸道屏障作用減弱時通過黏膜，引起患者的特異性免疫反應。組織學特征為毛細血管擴張和通透性增強，大量液體從血管中滲出，造成黏膜水腫及組織淤滯，壓迫毛細血管致使黏膜呈現灰白色，同時毛細淋巴管也可擴張，使鼻黏膜水腫進而導致鼻堵。如果致敏花粉持續存在，可出現肥大細胞脫顆粒并釋放炎性介質及細胞因子，鼻黏膜則會出現反復發作、遷延不愈，即慢性鼻炎。花粉癥理論上可發病于任何年齡，但總體來說兒童花粉癥的年齡特點為隨著年齡增長發病率逐漸升高。

臨床表現為在鼻部方面：鼻塞、流涕、鼻癢、打噴嚏等為常見的癥狀，鼻癢可累及眼部、咽喉、耳部等。鼻黏膜水腫導致陣發性交替性鼻堵，鼻堵嚴重可引起顱內充血，患兒可有頭部沉重感。鼻黏膜水腫波及咽鼓管時，可發生鼓室黏膜水腫甚至鼓室積液，導致聽力下降。有的患兒無法準確表達自身癥狀而張口呼吸，長時間張口呼吸可出現面部表情癡呆、上門牙前突、下頜后退。患兒常以手掌將鼻尖上推以助呼吸，稱之為過敏性敬禮，長時間后鼻背部皮膚可見一道橫線，由此形成變態反應性鼻褶皺。另外鼻黏膜腫脹可致陣發交替性鼻堵，造成眼眶部靜脈回流欠佳，此時可見眼眶周圍皮膚出現一圈黑暈，稱之為過敏性眼暈。氣管、肺方面：花粉癥在初期常可表現為咳嗽變異性哮喘，咳嗽持續時間＞4周，常在運動、夜間發作或加重，咳嗽變異性哮喘常為哮喘的先驅癥狀，花粉癥患兒常在咳嗽一段時間后逐漸發展為哮喘。皮膚方面：花粉性皮炎的皮疹常對稱、伴癢感，伴有皮溫增高，表現為蕁麻疹、濕疹、血管性水腫等。眼部表現：兒童眼部癥狀較成人居多，可表現為眼癢、紅腫、流淚、眼部分泌物等，嚴重者可出現過敏性角膜炎。

兒童花粉癥的主要表現變應性鼻炎和過敏性哮喘方面，李麗莎等[21]研究圓柏花粉致敏引起變應性鼻炎，探討變應性鼻炎嚴重程度的高危因素，研究表明過敏性疾病的家族史及圓柏花粉致敏期間室外暴露時間是影響癥狀嚴重程度的重要因素。中國婦幼中心于2014～2015年組織實施了“城市嬰幼兒過敏流行病學調查項目”，結果顯示，40.9%的0～24個月齡嬰幼兒家長自報曾發生過敏性疾病癥狀，0～24個月齡嬰幼兒過敏性疾病總患病率為12.3%[22]。全國兒科哮喘協作組1990、2000、2010年三次流調兒童哮喘累積患病率和現患率均分別為1.09%和1.01%、1.97%和1.54%、3.02%和2.32%，變應性鼻炎患病率較以往亦有明顯升高的趨勢[23]，可見過敏性疾病在兒童疾病譜中所占比例逐年增加。

5 花粉癥的診斷和治療

花粉癥的診斷包括病史采集、變應原特異性體內檢測（點刺試驗、皮內試驗、激發試驗）和體外檢測（血清sIgE檢測）、病史與檢測結果的相關性分析[24]，尤其是皮膚點刺試驗由于價格低廉、操作簡便的特點在兒科應用廣泛。理論上來說只要變應原檢測試劑的質量達到要求，且用于檢測的體內外變應原的來源相同，檢測結果應該是一致的[25]。北京協和醫院變態反應科以圓柏花粉點刺液為例進行研究表明，使用協和圓柏花粉點刺液得到平均風團直徑≥4.75mm即可直接診斷圓柏花過敏，而3mm≤平均風團直徑＜4.75mm時，則需檢測sIgE進一步明確診斷[26]。王曉艷等[27]以蒿屬花粉癥研究其致敏特征及皮膚點刺試驗的診斷價值提出觀點，以血清特異性IgE（sIgE）為參考標準，分析蒿屬花粉皮膚點刺試驗（SPT）的相關指標，結論表明SPT與sIgE級別高度相關，對蒿屬花粉癥的篩查能力較強。

治療方面首先是要回避變應原。在氣傳花粉授粉的季節，中午和下午處于全天的峰值，故在此時間段內應避免室外活動并保持門窗關閉。有些國家和地區還專門繪制了花粉地圖，為當地居民以及出差、旅游的人們規避致敏花粉提供指導。姚麗娜等[28-29]研究顯示過敏花粉患者癥狀積分與圓柏花粉和蒿屬花粉具有一致性，這可以為花粉過敏者提供花粉地圖。

其次，變應原特異性免疫治療（allergen immunotherapy，AIT）是治療過敏性疾病的對因治療，是目前兒童花粉癥的一線治療。其機制為在明確致病變應原后，使用該變應原浸液通過不同途徑逐漸遞增劑量，產生封閉性抗體，Th1/Th2平衡的轉變以及Treg細胞的產生從而形成免疫效應[30]，另外花粉AIT治療后可以抑制患者體內Th2反應，減少鼻腔中分泌物IL-4因子的產生，促進IFN的產生[31]，使機體獲得處于相對低劑量變應原的暴露環境下僅有輕微癥狀甚至無癥狀的臨床效果。目前AIT主要包括舌下免疫治療（sublingual immunotherapy，SLIT）和皮下免疫治療（subcutaneous immunotherapy，SCIT），SLIT 的優點是安全且易于管理，歐洲國家普遍推薦使用。在美國SCIT使用較為普遍，約有5.9%的變態反應科醫師采用SLIT[32]。在AIT的安全性方面，歐洲多中心試驗，每個試驗超過200名花粉癥的兒童，數據顯示局部和全身不良反應發生率在兒童組和成人組之間無明顯差異[33]。美國的一項試驗表明，與安慰劑比較，SLIT治療組患者的癥狀評分及生活質量得分分別改善26%和18%[34]，可見SLIT和SCIT在治療兒童花粉癥的安全性和有效性方面均有一定的共識。

針對花粉癥還可以使用抗組胺藥物、白三烯受體拮抗劑、糖皮質激素等抗炎藥物。針對白三烯受體拮抗劑孟魯司特的一項研究表明[35]，在花粉季節前2周開始預防性使用孟魯司特具有更好的治療效果，2018年全球哮喘處理和預防策略指出，對于季節性過敏性哮喘患兒，應當用于季節結束后4周。

綜上所述，花粉癥具有一定的時間性和地域性，既往的研究多是針對成人，對兒童花粉癥的表現如鼻炎及哮喘的首發年齡、發作時間、發病特點的研究相對較少，且不同地域致敏性花粉的主要種類、兒童臨床特征的特異性、預防性治療的時機與方法等均是兒童花粉癥的研究方向。