慢傳輸型便秘的病理生理機制研究進展

王 淼，王慧靜，魏 薇，王慧芬，張艷麗?

（1.中日友好醫院 消化內科，北京 100029；2.北京中醫藥大學，北京 100029；3.中國醫學科學院 北京協和醫學院，北京 100730）

功能性便秘（functional constipation，FC）屬于功能性腸病的一種，根據病生理特征，分為正常傳輸型便秘（normal transit constipation，NTC）、慢傳輸型便秘（slow transit constipation，STC）、排便障礙型便秘以及混合型便秘4 型[1]。其中，STC 是比較常見的一種臨床類型。隨著胃腸動力學的發展，研究證實STC 存在胃腸道動力異常的情況，以結腸傳輸時間延長、進食后結腸高振幅推進收縮減少為特征，結腸傳輸試驗（colon transit test，CTT）是現階段臨床診斷STC 最重要的方法之一[2]。目前STC 的病理生理機制尚未明確，大多數學者認為可能與神經系統病變、Cajal 間質細胞異常、平滑肌功能障礙、精神心理問題、體內激素水平異常、腸道菌群失調等相關。現就近年來STC 病理生理機制研究進展予以綜述。

1 神經系統病變

1.1 腸神經系統（enteric nervous system，ENS）

胃腸功能的神經調節機制復雜，主要依靠中樞神經系統、自主神經系統和ENS 進行調節，其中ENS 起主要作用。ENS 以消化道壁內神經叢為主，包括黏膜下叢、深肌叢及肌間神經叢等。這些神經叢起始于食管下段，止于肛管齒狀線水平，并與膽囊和肝外膽道的壁內神經叢相互連接形成一局部的神經系統。近年來研究顯示，STC 患者腸神經元、神經節細胞、神經膠質細胞存在一定程度的異常。Cheng 等[3]發現，光學顯微鏡下可見STC 患者結腸內肌間神經叢纖維在固有肌層間出現空泡變性，電鏡下盆腔副交感神經有髓纖維有明顯空泡變性。Boschetti E 等[4]發現嚴重腸運動障礙患者的腸道推進功能明顯受損，其腸神經節間距離顯著增加，同時腸神經和黏膜下神經元數量減少。Wang 等[5]研究發現，結腸電刺激（colonic electrical stimulation，CNS）可誘導肌間叢神經元再生，從而促進結腸運動以達到治療STC 的目的。McClain 等[6]證實膠質胞內鈣信號功能編碼的膠質興奮性可調節興奮性腸回路，從而改善腸道運動障礙。

1.2 神經遞質

1.2.1 興奮性神經遞質

興奮性神經遞質主要有乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和P物質（substance P，SP）。其中，Ach 主要存在于膽堿能神經末梢的胞質中，由膽堿和乙酰輔酶A 在膽堿乙酰化酶的催化下合成。研究顯示[7]，Ach 減少會引起STC 的發生，這可能與電場刺激（electrical field stimulation，EFS）誘導的結腸肌收縮反應受損導致腸系膜神經節囊性纖維化跨膜電導調節劑（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）和膽堿乙酰轉移酶（choline acetyltransferase，ChAT）的下調有關。Russell 等[8]的研究證實，腸神經營養因子、神經膠質細胞源性神經營養因子及其受體在轉染過程中重新排列，通過膽堿能信號通路減弱抑制大鼠結腸黏膜組織的分泌和蠕動，即Ach 減少時胃腸分泌和蠕動功能減弱。

5-HT 是一種由腸嗜鉻細胞和肌間叢的5-羥色胺能神經元合成的旁分泌信使，能促進腸黏膜上皮分泌和結腸運動，是腸神經系統重要的信號傳遞受體。5-HT 對腸功能的調節依賴于不同的5-HT 受體，其中5-HT3、5-HT4 受體尤為重要。研究顯示總5-HT 受體的表達水平在STC 患者結腸壁中呈下降趨勢[9]。其中，5-HT3 受體明顯減少、表達降低，同時5-HT4 受體在黏膜層、黏膜下神經叢、肌間神經叢及肌層中的表達下降[10]，STC 的發生可能與5-HT3、5-HT4 受體減少影響了肌間神經叢內5-HT 的正常傳遞繼而影響腸道蠕動、腸分泌反射活動有關。此外，SP 作為興奮性神經遞質之一，主要由胃腸內分泌細胞和神經細胞分泌，存在于胃腸道和中樞神經系統，通過對消化道平滑肌的刺激作用而促進胃腸蠕動。一項國內研究[11]結果顯示，STC 大鼠模型組SP 水平明顯低于正常組，治療組SP水平高于模型組，提示STC 可能與SP 水平下調有關。

1.2.2 抑制性神經遞質

抑制性神經遞質主要有血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）、一氧化氮（nitric oxide，NO）、生長抑素（somotostatin，SS）和阿片肽（Opioid peptide）。其中，VIP具有胃腸激素、神經肽雙重作用，主要分布于結腸，通過直接作用于胃腸道平滑肌上的VIP 受體發揮作用。Zhu 等[12]研究發現，STC 大鼠模型組血清VIP 水平升高，認為VIP水平增高可減少胃腸黏膜的分泌活動，抑制胃腸道平滑肌的收縮進而導致STC。但也有學者通過研究發現，ENS 中的VIP 含量不升反降，Giancola 等[13]研究發現，便秘患者VIP、VIPR1、VIPR2 mRNA 表達明顯降低，認為這可能與結腸運動和直腸感覺功能受損導致黏膜下神經元的VIP 表達降低有關。有學者認為VIP 含量下降與結腸運動減慢之間其實并不矛盾，腸道近端主要由分泌興奮性神經遞質的神經元調節，遠端則主要由分泌抑制性神經遞質的神經元進行調節，即在近端結腸收縮時，需有遠端腸管松弛相配合，如此才能使結腸遷移性收縮向下傳播，使糞便向下移動[14]。VIP 水平降低可能會影響遠端腸管松弛，使結腸非推進性運動增強、有效的推動性運動減弱。

NO 作為抑制性神經遞質之一，能夠舒張胃腸道平滑肌，使胃腸運動減弱。研究顯示[15]，神經叢內的一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）神經元可以釋放NO，故NOS在一定程度上能夠反映NO 的情況變化，若NO 過量則會抑制結腸推進性收縮，而便秘患者黏膜下叢和肌間叢中的NOS 陽性神經元密度均顯著增高，從而證實了NO 對STC發病的影響，其機制可能是由于神經叢內大量NOS 神經元釋放的NO 超過正常水平，使平滑肌過度松弛，導致結腸推進性收縮受抑、糞便傳輸延緩有關。

SS 是一種由胰島、胃和腸黏膜D 細胞分泌的腦腸肽類激素，其主要生理作用是抑制內外分泌功能，抑制胃腸道蠕動和膽囊收縮，抑制腸道對水、電解質和營養成分的吸收等。阮嬰丹等[16]研究顯示，STC 小鼠模型結腸組織中SS 水平顯著高于對照組，證實SS 能明顯延長腸道傳輸時間。SS 與平滑肌SS 受體結合來抑制Ach 釋放，從而抑制胃腸道運動；SS 還可以抑制促胃動素、SP 等胃腸激素的分泌，延長腸道傳輸時間，這些都直接或間接的導致了STC的發生。此外，阿片肽（Opioid peptide）是同時能從中樞體液水平和外周體液水平影響胃腸運動功能的肽類之一，目前認為阿片肽可能與便秘相關。一項研究[17]發現，便秘患者直腸遠端黏膜層和黏膜下層內源性阿片肽濃度增加，認為內源性阿片肽濃度的增加導致直腸局部張力性收縮增加，推進性蠕動減弱，腸內容物不容易通過進而導致便秘。

2 Cajal 間質細胞（interstitial cells of cajal，ICC）異常

ICC 是一種特殊類型的間質細胞，其細胞網絡廣泛分布于胃腸道黏膜下層、肌間層和肌內層，傳遞腸神經元的興奮性和抑制性神經信號，產生節律性的電慢波活動，相當于胃腸道運動的起搏細胞，在維持胃腸正常運動中起著重要的調控作用。研究表明結腸ICC 減少以及分布、結構、功能異常與STC 發病密切相關，Zhu 等[12]指出，與正常人相比，STC 患者結腸ICC 密度顯著降低，從而導致電慢波活動缺失，影響結腸收縮反應，進而導致傳輸延遲。田宇等[18]指出，STC 模型組大鼠腸道內ICC 數量減少是因為發生了細胞自噬現象，而ICC 細胞內游離Ca2+升高可能是導致ICC 自噬性死亡的原因。Kim 等[19]研究顯示，便秘小鼠模型組C-kit、PGP9.5 表達水平均低于對照組，而C-kit 基因對ICC 的表型穩定具有重要作用，提示ICC 對STC 的發病具有一定影響。

3 平滑肌功能障礙

正常情況下，結直腸平滑肌產生長期和短期節律性相位收縮從而緩慢混合并推動腸道內容物，再加上高振幅的移行性結腸收縮快速傳播產生大量的腸內容物運動，將糞便推向肛門從而引起人體排便，若平滑肌運動失調和（或）形態異常則會影響正常排便。研究發現STC 患者結腸平滑肌內有包涵體形成，包涵體使結腸平滑肌收縮力降低，進而導致結腸傳輸運動減慢，目前包涵體形成的機制尚不明確，相關學者推測包涵體的出現可能是平滑肌細胞退化的一種表現[20]。另外，結腸移行性復合運動（colonic migrating motor complex，CMMC） 是推動結腸中糞便排出的主要動力，CMCC 的改變也會導致STC[21]。

4 精神心理因素

目前精神心理因素產生STC 的具體機制尚不十分明確，有學者認為可能通過大腦皮質-邊緣系統-藍斑核-迷走背核-自主神經系統-腸神經系統使交感迷走神經功能失常，繼而導致胃腸動力的紊亂，最終誘發STC[22]。Li 等[23]研究發現，FC 患者與正常人相比存在更多的精神心理問題，且其軀體化、強迫癥、抑郁、焦慮以及精神病性評分較正常人差異均有統計學意義，其中以焦慮和抑郁最為突出，進一步證實了焦慮和抑郁狀態與FC 有密切關系。筆者認為，精神心理因素與STC 互為因果，精神心理因素既是便秘的病因，又是長期便秘所導致的結果。

5 其他

國外一項研究[24]提取并分析了STC 患者糞便中的微生物群，將微生物群移植到無菌小鼠體內并測量腸道運動。結果表明，小鼠結腸平滑肌自發收縮能力減弱、顆粒頻率和水分百分比降低、顆粒體積變小、胃腸道傳輸時間變慢，小鼠體內微生物代謝產物中的短鏈脂肪酸和次級膽汁酸減少，這些發現提示，腸道菌群的改變可能通過改變腸道菌源性代謝產物而影響腸道運動進而誘發STC。目前糞便微生物群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）已被證明可以通過恢復腸道內環境的穩定來達到治療STC的效果[25]。另有研究表明，盆底功能障礙性疾病（pelvic floor dysfunction，PFD） 由于盆底結構解剖異常也會增加STC 發病的風險[26]。

6 問題與展望

目前STC 的病生理機制仍不明確，研究中仍有很多問題有待解決，如：腸道神經遞質的含量和（或）分布異常可引起腸道動力的異常，然而諸多的神經遞質是協調發揮作用還是單獨發揮作用，誘發STC 的起始因素是哪種遞質或激素異常；腸道菌群失調對STC 的發病具有一定影響，諸多的腸道菌是協調發揮作用還是單獨發揮作用，誘發STC的起始因素是哪種或哪些腸道菌，各菌落之間是否存在制約關系，能否找到這種制約關系并通過這種關系恢復腸道菌群穩態等。故對STC 病理生理機制的探索仍任重而道遠。