兒童過敏性紫癜治療進展

金 莉 曹經江

三峽大學附屬仁和醫院皮膚科，湖北宜昌，443000

過敏性紫癜(HSP)是最常見的兒童血管炎[1]。HSP的發病率為10/10萬～20/10萬，超過90%的患者在10歲以下，其中超過50%的病例在5歲之前發病，平均年齡6歲，男孩居多[2]。其病理特征為白細胞碎裂性血管炎，涉及毛細血管IgA免疫復合物的沉積[3]。臨床表現包括皮膚可觸及的紫癜、關節疼痛、腎臟受累、腹絞痛和腸道出血[3]。其中皮膚紫癜為主要診斷標準，其他三項臨床表現為次要標準[2,3]。HSP為自限性，癥狀多在2個月內自然緩解，但有近30%的患者復發[4]。累及皮膚的為單純型，累及腎臟的為腎型，累及消化道的為腹型，累及關節的為關節型，疾病的嚴重程度和器官受累決定了治療方案[2,4]。

1 單純型過敏性紫癜的治療

大多數單純型HSP為自限性，無需治療。部分患兒偶爾會出現蕁麻疹病變，可能演變成瘀斑，也可能變成大皰性或壞死性病變，主要集中于下肢和臀部，這與引力引起免疫復合物在這些部位更容易沉積有關[3]。出血、大皰、潰瘍和壞死是HSP罕見的皮膚表現，只會出現在2%患兒身上。

目前HSP罕見的皮膚表現在治療上尚未達到共識[2]，以往多用糖皮質激素治療。但有些患者對糖皮質激素耐受；Mauro等[5]使用免疫球蛋白治療出血性大皰性HSP取得了顯著的療效，但免疫球蛋白在HSP發揮作用的具體機制尚不明確。免疫球蛋白一般可作為調節先天性免疫和適應性免疫的調節劑，特別是阻止靶細胞上IgG-Fc片段和Fcγ受體之間的結合，在HSP中是否通過同樣的機制發揮同樣的作用有待我們進一步研究，在臨床上已經成為治療兒童HSP嚴重皮膚表現的二線療法[5]。

秋水仙堿常被用來治療成人皮膚血管炎，對治療兒童HSP療效尚不確定。最近Allali等[6]發表了一例秋水仙堿成功治療單純型兒童HSP，推測秋水仙堿主要是通過抑制IgA免疫復合物在小血管壁的沉積，減少多形核浸潤和白細胞趨化來發揮作用。

2 腎型過敏性紫癜的治療

HSP腎炎(HSPN)通常在HSP發病后1～2個月內發生，HSP預后一般取決于腎臟累及程度，約40%～50%的兒童患者有腎臟受累[7]。若患兒在HSP發病后的前6個月內未出現腎臟癥狀，則發生長期腎損傷的可能性較低，但多達20%的兒童可在診斷后20年內進展為終末期腎病，所以早期檢測腎臟尤為重要[8]。對于早期腎臟受累程度很小或者無腎臟表現的兒童，采用初期隨訪檢測，沒有明顯的蛋白尿(尿白蛋白/肌酐比率<0.2)，只有顯微鏡下血尿的患者，血壓監測和尿常規可以每周檢查4次，然后每2周檢查4次，再每4周檢查一次，最后每年檢查一次[8]。

治療兒童HSPN目前臨床上多根據KDIGO(改善全球腎臟預后組織)發布的指南，目前兒童HSPN蛋白尿的理想范圍仍存在爭議,研究認為目標值應小于0.5 g/(d·1.73 m2)[2]。持續性蛋白尿在0.5～1 g/(d·1.73 m2)，尿蛋白/肌酐比率(P/C)>0.2但<0.5，多用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACE-I)或血管緊張素受體阻滯劑(ARBs)治療[2]。持續性蛋白尿>1 g/(d·1.73 m2)，(P/C)>0.5，GFR大于50 mL/(min·1.73 m2)的兒童，KDIGO指南的二線治療是添加6個月的糖皮質激素[9]。當腎功能繼續惡化，出現腎病綜合征范圍內蛋白尿或有新月體出現，可聯合使用免疫抑制劑(環磷酰胺、硫唑嘌呤、環孢素、甲氨蝶呤和嗎替麥考酚酯)。對于免疫抑制劑的選擇，尚未達到一致的共識[2]。糖皮質激素治療兒童HSPN可以緩解癥狀，但在縮短病程或減少腎炎的復發方面，沒有顯著的益處，且患者會對糖皮質激素產生依賴性，形成激素減少、癥狀復發的難治性HSPN[10]。Fenoglio等[11]用利妥昔單抗(RTX)治療難治性HSPN患者效果顯著，患兒的住院次數減少，推測其作用機制是RTX結合B細胞的CD20導致循環IgA水平的降低,雖然該研究的患兒僅為8例，但是該研究結合了先前的研究數據，證明RTX治療難治性HSPN是可行的。

由于HSPN是白細胞碎裂性小血管炎，白細胞的跨內皮遷移和滲出是HSP發病機制的重要環節，IL-8可促進中性粒細胞的激活，李光華等[12]提出抗麻風劑氨苯砜可減少IL-8的產生來抑制趨化性過程中中性粒細胞的粘附，從而減輕HSPN癥狀，縮短病程。氨苯砜治療有溶血、肝毒性和心動過速等副作用，少數患者可出現驚厥、急性胰腺炎等，但在治療兒童HSPN與糖皮質激素相比，氨苯砜的不良反應較小，可成為糖皮質激素治療兒童HSPN的替代藥物[12,13]。

對達到腎病綜合征標準的兒童HSPN，環磷酰胺聯合糖皮質激素治療有效，但單獨使用環磷酰胺未顯示有效性，而環孢素既可聯合糖皮質激素治療，也可作為單獨療法，然而這些藥物有性腺毒性、骨髓毒性、腎毒性、神經毒性和高尿酸血癥等不良反應[14]。

Hackl等[14]對過去十年的德國科隆大學HSPN的住院患者進行回顧性研究發現嗎替麥考酚酯(MMF)聯合糖皮質激素對達到腎病綜合征標準的HSPN患兒具有安全性和有效性，并且在疾病發作3個月內使用，可達到完全緩解嚴重腎小球病變和預防后期的惡化，故提議作為替代治療選擇。其作用機制主要是MMF可以降低淋巴細胞的IgA產生，逆轉外周血淋巴細胞中IgA1異常的糖基化水平，導致內皮下和腎小球系膜IgA免疫復合物的沉積減少。

近年來，血液灌流成為治療嚴重的HSPN輔助治療手段，可加速皮膚紫癜消退，減輕關節痛，但是否對腎臟有保護作用尚不可知[15]。有研究用血液灌流治療HSPN進行臨床隨機對照試驗，發現血液灌流組腎損傷發生率明顯降低提示血流灌流可保護HSPN兒童的腎功能，提高患兒的生存質量，改善預后[15]。

兒童HSPN多為細菌、病毒、食物、藥物所誘發，所以未來的治療兒童HSPN的方向著重于預防感染，糖皮質激素雖然早期可控制病程，但是對于預防HSPN的發生還存在爭議，KDIGO指南推薦魚油，魚油主要降低血脂和血壓，而且它可以抑制IL-6誘導的異常IgA產生和腎臟系膜區IgA免疫復合物的沉積[8]。另外，還有維生素E和扁桃體切除術等方法可預防HSPN，維生素E通過減少轉化生長因子來減少蛋白尿，扁桃體切除術可減少上呼吸道感染[8]。

3 腹型過敏性紫癜的治療

腹型HSP發病急，胃腸道表現可出現在紫癜之前，推測是因為腸血管壁免疫復合物的沉積所致[16]。近年來研究顯示腹型HSP腸道有充血、水腫、糜爛和潰瘍出血等形態學改變，針對這些形態學目前臨床管理主要為抗炎、促進胃腸黏膜血液循環等，尚無理想的藥物來改善腸道的癥狀[17]。

高曉林等[17]研究顯示蒙脫石可通過與黏蛋白結合，增強黏液屏障功能、降低結腸的敏感性，促進消化道上皮細胞的恢復和再生，而且，它還可以激活凝血因子VII和VIII，局部止血，起到維持腸黏膜屏障功能，可能成為治療腹部HSP的新選擇，但是此研究樣本僅58例，有待于進一步研究證實。

腹型HSP因腸道出血、早期禁食，可導致營養不良，歐小琴等[18]研究發現丙氨酰-谷氨酰胺不僅可以預防新生兒壞死性小腸結腸炎、防治早產兒喂養不耐受，還可減輕HSP消化道癥狀，對疾病的治愈和康復都有一定的作用。腹型HSP可出現消化道大出血、腸梗阻、腸套疊及腸穿孔等并發癥，如果不進行及時的手術治療，會危及生命[19]。重癥腹型HSP多采用糖皮質激素治療，但不能完全的清除免疫復合物，療效尚不明確[19]。

最近有研究[19]對重癥腹型HSP進行血液灌流與常規治療隨機對照試驗，發現血流灌流可降低激素的用量，顯示出了血流灌流在治療重癥腹型HSP的優越性。同樣，大劑量沖擊免疫球蛋白同樣在治療腹型HSP也顯示優越性，彭寅等[20]用大劑量沖擊免疫球蛋白治療腹型HSP,患者的皮疹消退時間、腹痛癥狀減輕均優于糖皮質激素。

由于血流灌流和免疫球蛋白價格昂貴，也有對血流灌流、免疫球蛋白、糖皮質激素無反應的出血的HSP，Uluca等[21]用單劑量的免疫抑制劑(環磷酰胺)治療此類患者，效果顯著。

4 關節型過敏性紫癜的治療

過敏性紫癜患者關節受累的發生率可高達78%，大多患者沒有特定的關節臨床表現，最初的關節表現容易與其他免疫疾病如類風濕關節炎、扭傷相混淆，關節癥狀主要出現在踝關節和膝關節[22]。王學紅等[22]通過對山東省東營醫院2010年至2012年的HSP患兒回顧性研究發現多數關節型HSP患兒與感染有關，抗感染治療對于關節型HSP是有效的。糖皮質激素在腹型、腎型都顯示出療效，在關節型HSP也同樣有療效，且患者的治療依從性也較高[22]。

5 小結

兒童HSP是一種涉及小血管的白細胞碎裂性血管炎，涉及到皮膚、關節、胃腸道和腎臟，疾病的嚴重程度和器官受累決定了治療方案。單純型兒童HSP多為自限性,無需治療。罕見的皮膚表現多為糖皮質激素治療，免疫球蛋白和秋水仙堿可成為糖皮質激素耐受患者的二線選擇。兒童HSP涉及腎臟往往決定預后，腎型的治療現階段根據KDIGO指南，各項研究證明免疫抑制劑治療兒童HSPN可行，為治療兒童HSPN提供了更多的選擇。蒙脫石和丙氨酰-谷氨酰胺可有效改善兒童腹型HSP胃腸道變化，血液灌流治療兒童重型腹部HSP效果顯著。關節型兒童HSP一般對癥治療。兒童HSP分型治療有利于對癥治療，縮短病程。但目前治療各型兒童HSP的研究樣本量較少，需進一步的大樣本多中心的臨床研究。