93例光線性角化病和62例鮑恩病臨床病理回顧性分析

莊翔鈞 李昕雨 郭淑蘭 王玉坤 于曉靜

山東大學齊魯醫院皮膚科,山東濟南,250012

光線性角化病(actinic keratosis, AK)又稱為日光性角化病。常見于中老年人曝光部位，病程緩慢。組織病理表現以上皮細胞不同程度非典型增生為特點。光線性角化病是早期鱗狀細胞癌還是癌前期病變尚無定論,但有發展成侵襲性鱗癌機率[1-3]。鮑恩病(Bowen’s disease)是多發生于中老年人的表皮內鱗狀細胞癌,病程緩慢,常無自覺癥狀, 組織病理表現為鱗狀細胞原位癌。鮑恩病的患者,約3%的機率進展成浸潤性鱗狀細胞癌[4]。光線性角化病與鮑恩病在臨床診斷上易與脂溢性角化病(seborrheic keratosis, SK)、基底細胞癌(basal cell carcinoma, BCC)、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma, SCC)、Paget病等相混淆。因此本研究對2014年1月1日至2018年12月31日間于本院,經組織病理切片確診的光線性角化病患者與鮑恩病患者的臨床和組織病理學資料進行回顧性分析，探討AK與鮑恩病的臨床和組織病理特點,并復習相關文獻,為本病的正確診斷提供依據。

1 資料與方法

1.1 資料搜集與整理 搜集2014年1月1日至2018年12月31日,山東大學齊魯醫院皮膚科門診,組織病理切片確診的AK、鮑恩病病例。整理原始數據,由2名皮膚科病理醫師重新閱片，復習其組織病理改變。重復組織病理檢查的病例僅入選首次資料。原始資料不全或組織病理診斷有爭議的病例均予以剔除。整理原始資料時將病人體表部位,分為曝光部位和非曝光部位。其中曝光部位定義為頭面頸部和四肢, 非曝光部位定義為軀干和會陰部位。臨床診斷指僅依據臨床表現而沒有組織病理檢查支持所確定的診斷。

1.2 方法 回顧性統計分析經組織病理切片確診的AK與鮑恩病病例數、年度發病變化趨勢、患病年齡分布、病程、臨床表現、組織病理特征、臨床病理診斷符合率。

2 結果

2.1 年度發病變化趨勢 2014年1月1日至2018年12月31日, 5年期間于山東大學齊魯醫院門診就診的患者,經組織病理檢查總人數為分別為:1882例、2146例、2308例、2342例、2641例。經組織病理切片確診AK患者例數占年病檢例數的構成比分別為0.5%、0.9%、0.7%、0.8%、1.1%,經組織病理切片確診鮑恩病患者例數占總年病檢例數的構成比分別為0.5%、0.4%、0.3%、0.6%、0.8%(表1)。AK與鮑恩病年度發病變化整體趨勢是逐漸上升(圖1)。

表1 年度發病變化趨勢

圖1 患者例數占總年病檢例數構成比圖

2.2 患病年齡與病程分布 AK患病人數共93例(男30例,女63例)，男女患病比例約1∶2；女性患病人數較男性高。AK最小患病年齡47歲,最大90歲；患病年齡平均69.9歲，其中≥50歲占98%。70～79歲為AK發病最多的年齡區段(圖2)。AK患者病程最短1個月，最長20年，病程年均3.7年(圖3)。

圖2 AK與鮑恩病患病年齡分布

圖3 AK與鮑恩病患病病程分布

鮑恩病患病人數共62例(男28例，女34例)，男女患病比例約1∶1.2。鮑恩病最小患病年齡為27歲，最大為88歲；患病年齡平均61.3歲,其中≥50歲占77%。60～79歲為鮑恩病發病最多的年齡區段(圖2)。鮑恩病患者病程最短2個月，最長30年，病程年均5年(圖3)。

2.3 發病部位的分布 AK發病部位于曝光部位(包括頭面頸部及四肢)的患病個數有91例(占AK病例總數的98%),發病部位中發病率最高為頭面頸部87例(94%),其次分別為四肢4例(4%),而非曝光部位的軀干2例(2%),會陰部位0例(0%)(表2)。

表2 發病部位分布 例

鮑恩病發病部位于非曝光部位(包括軀干、會陰部位)的患病個數有39例(占鮑恩病病例總數的63%),發病部位中發病率最高為軀干32例(52%),會陰部位7例(11%);而曝光部位的四肢13例(21%)、頭面頸部10例(16%)(表2)。

2.4 臨床表現 AK皮損早期多表現為邊界清楚的紅色斑丘疹,有薄的黏著性鱗屑,剝去鱗屑,可見紅色基底(圖4a); AK病變晚期皮損可轉變為黃褐色或者黑褐色斑塊，表面干燥、角化明顯 (圖4b)。本研究中：19例(20%)AK臨床表現為紅褐色斑丘疹，25例(27%)表現為黃褐色或者黑褐色斑丘疹，15例(16%)外觀有明顯角化，17例(18%)表面出現糜爛、滲出。

鮑恩病皮損早期為不規則的淡紅色或暗紅色丘疹和小斑片，表面有少許鱗屑或結痂(圖4c)，后期皮疹擴大融合成大小不一、形狀不規則的斑塊，可有不同程度的糜爛、滲出、結痂(圖4d)。本研究中：鮑恩病皮損表現為暗紅色丘疹斑片有26例(42%)，褐黑斑片表現13例(21%)，表面出現糜爛10例(16%)，外觀出現結節狀高起的2例(3%)。

2.5 組織病理表現 AK組織病理的特點:角化過度與角化不全,基底層角質形成細胞增生紊亂，存在異型性，部分基底細胞核大深染。真皮淺層致密淋巴細胞浸潤，可見彈力纖維嗜堿變性。本次研究AK組織病理標本中，觀察到5種組織病理類型:肥厚型、萎縮型、棘層松解型、苔蘚樣型與鮑恩樣-AK型 (圖5a～5e)。肥厚型: 角化過度伴角化不全，棘層增生肥厚，基底層細胞發育不良，呈芽蕾狀增生突入真皮乳頭。萎縮型:角化不全，表皮萎縮變薄，基底層細胞非典型增生，真皮淺中層見日光性彈力纖維變性。棘層松解型:角化過度伴角化不全，基底層上方裂隙伴有棘層松解，基底層細胞呈芽蕾狀非典型增生，真皮淺層以淋巴細胞為主的炎細胞大致呈帶狀浸潤。苔蘚樣型:角化過度伴角化不全，棘層輕度增生肥厚，基底層細胞排列紊亂，灶狀基底細胞液化變性，真皮淺層以淋巴細胞為主的炎細胞大致呈帶狀浸潤，可見日光性彈力纖維變性。鮑恩樣-AK型：角化過度伴角化不全，棘層輕度增生肥厚，表皮全層發育不良，細胞大小不等，排列紊亂，未見明顯有絲分裂，真皮內附屬器未受累。

鮑恩病組織病理的特點：角化過度，棘層增生肥厚，表皮全層細胞排列紊亂，極性消失，細胞大小不一，核異型性，核大深染、核仁明顯，散在角化不良細胞，病變未突破基底膜(圖5f)。核異型性和凋亡比AK更明顯。

4a:皮損為淡紅色斑片,表面有薄的黏著性鱗屑;4b:皮損表面可見黑褐色角化性丘疹、斑塊,邊界清楚；4c、4d:不規則的紅斑,邊界清楚,表面見糜爛、滲出和結痂圖4 AK與鮑恩病的臨床表現

5a:肥厚型：角化過度伴角化不全，基底層細胞發育不良，呈芽蕾狀增生突入真皮乳頭(HE,×40)；5b:萎縮型：角化不全，表皮變薄，基底層細胞非典型增生，真皮淺中層見日光性彈力纖維變性(HE,×100)； 5c:棘層松解型：角化過度伴角化不全，基底層上方裂隙伴有棘層松解，基底層細胞呈芽蕾狀非典型增生，真皮淺層炎細胞大致呈帶狀浸潤(HE,×40)；5d：苔蘚樣型：角化過度伴角化不全，灶狀基底細胞液化變性，真皮淺層炎細胞大致呈帶狀浸潤，可見日光性彈力纖維變性(HE,×100)；5e：鮑恩樣-AK病型：角化過度伴角化不全，表皮全層發育不良，細胞排列紊亂，未見明顯有絲分裂(HE,×40)；5f：角化過度，表皮全層細胞排列紊亂，極性消失，核異型性，核大深染，散在角化不良細胞(HE,×100)圖5 AK與鮑恩病組織病理

2.6 臨床與病理診斷符合率 臨床診斷指僅依據臨床表現而沒有病理檢查支持所確定的診斷。本研究以臨床第一診斷判斷臨床診斷是否符合，當第一診斷為皮膚腫物、皮疹、待診斷、潰瘍時，第二診斷判斷為AK或鮑恩病時判斷為不符合。

組織病理報告AK者為93例，臨床診斷與組織病理報告均AK者為50例，臨床診斷與組織病理的診斷符合率為54%。組織病理診斷為AK，而臨床首診為SK的有14例、BCC有6例、鮑恩病有3例、SCC有2例、紅斑狼瘡(lupus erythematosus, LE)為2例(表3)。

組織病理報告鮑恩病為62例，臨床診斷與組織病理報告均鮑恩病為29例,臨床診斷與病理診斷符合率為50%。組織病理診斷為鮑恩病，而臨床首診為SK的有7例、BCC有5例、SCC有3例、AK為2例、Paget病2例(表3)。

表3 臨床與病理診斷符合率

3 討論

本研究顯示AK與鮑恩病年度發病變化整體趨勢是逐漸上升，可能原因在于社會人口結構改變，逐漸步入高齡化社會,還有生活環境的改變造成。本研究中,AK的高發年齡為50歲之后，發病率隨著年齡增長發病率增高。70～79歲為AK發病最多的年齡區段。發病部位集中在頭面部。AK曝光部位與非曝光部位患病人數差異非常明顯，這與龍庭鳳[5]研究結果一致,說明AK發病與紫外線照射有相對的關聯性。國外研究顯示,AK與性別、年齡遺傳、免疫抑制和人乳頭狀病毒感染等有關[4，6]。鮑恩病發病年齡以50歲以上居多，發病部位較多發生在軀干。60～79歲為鮑恩病發病最多的年齡區段。與國內隋薇和禚欣欣[7，8]研究結果一致。本研究中有1例為病毒疣治療后，在原位置上出現鮑恩病，與國內研究鮑恩病的病因與慢性刺激、HPV病毒感染有相關性一致[9]。

本研究中有3例AK患者，同時罹患SCC，均在75歲以上，且臨床皆為多發皮損。國外研究[10]顯示，長期未治療的AK可進展成浸潤性鱗狀細胞癌。國內胥興文[11]研究顯示，高齡AK患者為多發皮損時，5年內發生侵襲性鱗狀細胞癌的風險約為14%，因此對于高齡、皮損多發、病程長的AK患者應更加重視。

AK臨床可表現為多種亞型:肥厚型(或角化過度)、萎縮型、苔蘚樣型、鮑恩樣型、色素型等。其中以角化過度型最易診斷[4]，表現為紅斑基礎上的增殖性斑塊、斑丘疹。而色素沉著型AK(淺表色素型)較難診斷，此亞型常缺乏紅斑,有過度色素沉著與網狀外觀。對于臨床不好分辨時,可利用皮膚鏡做輔助鑒別的方法之一[12]。國內研究[5，13，14]顯示，AK組織病理以肥厚型與萎縮型為最常見，其次為棘層松解型、苔蘚樣型、色素型、鮑恩樣-AK。

鮑恩病臨床表現多為形狀不規則、邊界清楚略高起的暗紅色斑丘疹,表面有鱗屑和結痂,皮損可以是群集性、逐漸擴大、融合成斑塊。鮑恩病臨床上早期需與銀屑病、神經性皮炎等紅斑鱗屑性疾病相鑒別;鮑恩病皮損通常較AK皮損大;色素型鮑恩病臨床上罕見，容易與黑素瘤相混淆。當鮑恩病與AK、BCC、銀屑病等疾病,在臨床上難以鑒別時,主要依賴組織病理與免疫組化確診[15，16]。

本研究中93例AK,臨床與組織病理診斷符合率僅為54%,誤診率高達46%。62例鮑恩病,臨床與病理診斷符合率為50%,誤診率高達50%。說明AK與鮑恩病較易與多種疾病混淆。本研究顯示,臨床上AK較易與SK、BCC、SCC、鮑恩病、DLE等疾病混淆;與國內其他醫院AK研究結果一致[5，13，14]。而鮑恩病易與SK、BCC、SCC、AK、乳房外Paget、色素痣相混淆,與國內其他醫院鮑恩病研究結果一致[15，16]。

AK與鮑恩病臨床上較易與SK混淆,原因在于SK臨床表現為黑褐色角化過度的斑塊丘疹,邊界清楚,表面粗糙。而AK與鮑恩病早期皮損可僅表現為邊界清楚的暗褐色斑丘疹。除皮損表現相似外,AK與SK在性別、發病年齡也有相似之處。當臨床不好分辨時,可利用皮膚鏡做輔助鑒別[12];AK在皮膚鏡下可見“草莓樣”外觀、玫瑰花瓣征等[17],而SK在皮膚鏡下可見腦回樣結構，邊緣呈蟲蝕狀，散在粟粒樣囊腫、粉刺樣開口及發卡樣血管[18]。

AK與鮑恩病皆為慢性病程，大部分患者無明顯自覺癥狀，因此常常延誤治療。作為皮膚科醫生，在加強對AK、鮑恩病臨床與病理表現認識的同時，需要加強普通人群的健康宣教，提倡減少日曬、注意防曬，若頭面部等曝光部位出現角化性或鱗屑性斑丘疹，及時于皮膚科就診，以期做到早發現、早診斷、早治療，減少惡性腫瘤的發病率。