可降解金屬材料生物學性能及其在骨折內固定中的應用進展

王 祥，邵小夕，劉 斌，劉彥普

骨折的恢復往往需要內固定的輔助。傳統的不可降解內固定的彈性模量與天然骨組織的密度及彈性模量不盡相同，導致應力屏蔽效應、異物反應等，常需要二次手術取出。可降解材料是生物材料研究的一個重要趨勢，目前臨床上常用的可降解材料有高分子聚合物和某些陶瓷材料。比如聚乳酸、磷酸鈣等。但高分子材料存在強度不足，彈性模量低，不能作為骨折內固定材料作用于承力部位，不能在骨折塊之間加壓，不能在X線下顯影，局部酸性產物，產生無菌性炎癥等問題[1]。其他的聚合物或陶瓷制成的可生物降解的植入物機械強度較弱，所以臨床上應用較少[2]。因此，針對上述缺點，研究生物可降解的金屬生物材料具有重要的意義，本文就目前研究熱門的可降解金屬生物材料進行綜述。

1 可降解鎂基合金

在過去幾年中，對可生物降解金屬鎂(Mg)的研究相當密集。鎂是一種廣泛研究元素，特別是用于心血管支架和骨骼固定裝置。鎂在人體中表現出較高的生物相容性，在生物降解過程中，鎂與鎂合金元素降解在體液中，沒有毒性，且鎂具有良好的成骨性能。鎂的生物學特性和機械性能類似于骨。鎂基金屬作為一類新型可生物降解的醫用植入材料，其較常用的生物材料，具有很多獨到之處[3]。鎂是密度最低的金屬之一[4]。鎂是人類新陳代謝所必需的，而且在骨組織中天然存在[5]。鎂是許多酶的輔因子，穩定了DNA和RNA的結構。在腎臟和腸道均正常的生態穩態下，細胞外液中鎂的含量范圍為0.70～1.05 mmol/L。同時鎂在代謝過程中是必不可少的，其可以維持適當的血管壁張力，參與肌肉收縮的調節，參與形成抗體，影響組織鈣化和許多其他過程[6-7]。2013 年，德國的Syntellix公司生產的MAGNEZIX鎂合金空心加壓螺釘首次取得歐洲CE認證，正式應用于臨床。2015年，韓國UI公司生產的K-MET螺釘(Mg-Ca合金)取得韓國藥監局(KFDA)認證，批準應用于臨床[8]。

但是鎂作為可生物降解的植入物，一個主要的缺點是過快的腐蝕速率[9]。在骨骼還沒有完全愈合重建時，植入物即發生明顯的降解，機械性能也隨之降低，不能保證骨折斷端的穩定性，影響骨折的有效愈合。骨折治療中，有效的穩定是骨折端正確增長和損傷骨骼修復的重要條件。內固定物需要在骨組織愈合的3～4個月的時間內保持機械完整性。一些研究發現，純鎂在生理pH(7.4～7.6)的生理系統下和在高氯化物環境中腐蝕過快，在組織充分愈合之前就會喪失機械完整性，并在腐蝕過程中產生氫氣，氫氣產生的速率太快，不能被宿主組織處理。 氫氣產生的氣泡影響降解，對骨愈合可能也有一定的影響。未保護的鎂將緩慢地腐蝕為氫氧化鎂的灰色氧化膜。這些氫氧化鎂的薄膜微溶于水，然而由于氫氧化鎂與Cl反應，在水合生物環境中存在嚴重的腐蝕， 形成高度可溶的氯化鎂和氫氣[10]。

目前，合金化和表面修飾是鎂基生物材料降低的腐蝕速率的主要方法[5，11]。合適的合金組合可以改善鎂基合金材料，是提高鎂的機械性能和耐腐蝕性的關鍵步驟。近年來臨床開發了一些新的鎂合金用于醫療，主要是Mg-Ca，Mg-Zn，Mg-Mn，Mg-RE合金等[3-4]。保護涂層旨在提高植入物的生物相容性/生物活性。堿熱處理是一種簡單但有效的選擇，其可以誘導植入物表面磷酸鈣仿生物的沉淀。 Li等[12]已經證明在pH9.3的NaHCO3-MgCO3堿性溶液中溫育99.9%的純鎂24 h，隨后進行773 K 10 h的熱處理，最后放在模擬體液(SBF)中14 d，檢測發現處理后的材料沒有明顯的質量損失。對照組未經處理或僅進行了堿性處理，結果發現對照組完全降解。

2 可降解鐵合金

鐵是用作可生物降解植入的另一種材料。研究和開發了Fe-Mn14，Fe-Pd15，Fe-W16，Fe-CNT16和Fe-C17合金[13]。鐵的體內研究已經顯示出鐵的可降解性，以及未來在醫學應用上的潛力。鐵具有的優點包括：(1)鐵離子(Fe2+)是身體的重要元素，是各種酶的重要組成部分。(2)鐵還表現出中度和均勻的降解，這是可生物降解的支架所必需的，以避免器械在血管中的機械力不足[13]。 (3)鐵的機械性能也與316L SS和其他支架材料的機械性能相當。 (4)良好的可視性[14]。(5)良好的核磁共振(MRI)兼容性[15]。

然而，生理環境中純鐵的降解速度非常低。預計完全吸收需要3～4年，甚至更長時間[16]。為了提高Fe基材料的吸收速率，Hermawan等[15]開發一種Fe-Mn合金(Fe-35Mn)，其相對于純鐵的降解速率增加。然而，與鎂相比，Fe-35Mn的速率還是非常的低，甚至不在一個層次上。對于許多臨時植入應用來說，其降解速度太慢。理想的降解速率在Mg合金和Fe-35Mn合金之間[13]。鐵在體液中腐蝕過慢，部分原因是氧化鐵產物的體積較大，可抵抗生物降解。

目前，對鐵的改進，主要尋求加速降解速率的途徑，包括添加錳，磷和貴金屬[17]。然而，在內固定材料方面，目前Fe元素研究較少。本課題組研發的一種人體可降解的耐蝕高強韌Zn-Fe-X系鋅合金及其應用[18]，其合金材料中加入了Fe元素，可以明顯提高合金的強度，經過動物實驗發現，由其制備的內固定系統可對犬下頜骨骨折提供穩固的固定，具有良好的降解性能，血液中鋅離子未見明顯異常升高，對心、肝、腎及植入物周圍軟組織無毒性作用[19]。

3 可降解鋅合金

最近鋅被認為是一種新型的生物降解金屬。鋅是人體必需的微量元素。已經確定鋅在生長中起重要作用，在刺激骨形成，礦化，并在保存骨量方面發揮著作用。鋅被報道是一種高效和選擇性的破骨細胞骨吸收抑制劑。在衰老和骨骼疾病等條件下骨骼中的鋅含量下降。鋅由于其生物功能，對健康影響，被稱為“二十一世紀的鈣”[20]。

鋅具有良好的成骨作用。Yamaguchi等[21]在大鼠顱骨組織培養試驗中，發現鋅的存在提升了骨鈣含量、堿性磷酸酶、膠原蛋白含量等幾個重要的促進骨礦化的參數。

鋅合金具有良好的機械性能和生物相容性。隨著冶金技術及材料學的發展，采用了幾種改進方法，其中Zn合金化成為其中研究較多的方法，如Zn-Mg合金，Zn-ZnO復合材料和Zn-納米金剛石復合材料。一系列相關的研究中，Liu等[22]發現熱軋Zn-1Mg-0.1Sr合金具有優異的力學性能、適當的降解速率[(0.15±0.05)mm/年]和優異的血液相容性[血液溶解率為(1.10±0.2)%，沒有血栓形成的跡象]。Kubásek等[23]發現Zn-Mg合金的最大安全Zn2+濃度分別為120 μM和80 μM。用合金提取物不具有致突變性。合金提取物對于U-2 OS和L929細胞系不具有基因毒性。Gong等[24]用生物相容性試驗評估Zn-1Mg的細胞毒性，結果表明Zn-1Mg的降解產物對細胞生長和代謝活性沒有顯著影響。

鋅合金具有良好的降解性能。鋅合金相對于鎂合金的主要優勢是在體液中具有較高的耐腐蝕性和較慢的降解速度。Gong等[24]測試在SBF中WE43和鋅合金的體外腐蝕速率和生物降解產物，SBF中WE43的體外腐蝕速率降低了35%。 這個發現與Vojtech等[25]的研究一致。 Bowen等[26]觀察到鋅合金體內腐蝕速率在10～50 μm/年，在6個月的時間內逐漸增加。 另一個重要的發現是植入物在植入后至少4個月保持完整。 腐蝕后的研究顯示存在緊湊的腐蝕產物，有利于周圍組織的良好粘附。 體外降解實驗證明，鋅合金生物降解產物主要由Zn、O、P和Ca組成，并進一步推測可能含有ZnO、Zn(OH)2、Zn3(PO4)2和Ca3(PO4)2等成分[24]。

目前，作為一種新型可降解合金，對于鋅合金的研究大多集中在心血管支架的上面。本課題組探索的一種可降解Zn-Fe-X系鋅合金[18]，其彈性模量82 GPa。本課題組在比格犬的下頜骨骨折內固定動物實驗中發現，術后24周可以觀察到犬下頜骨骨折愈合良好，Zn-Fe-X系鋅合金可以對犬下頜骨骨折提供穩固的固定，鋅合金表面均勻腐蝕，仍具有完整的形態，在犬下頜骨處的降解速度為術后4周時(0.033±0.015)mm/年，術后12周時 (0.079±0.009)mm/年，術后24周時(0.095±0.009)mm/年[27]，血液中鋅離子未見明顯異常升高，心、肝、腎及植入物周圍軟組織未見異常改變[19]。隨后進行的大量可吸收鋅合金體內埋植實驗中發現，可降解鋅合金植入體內的早期生物相容性良好[28]。其有效服役期足夠滿足骨折愈合的需要。在未來的研究中，需要進一步研究鋅合金在體內的降解機制和產物代謝吸收等問題。

4 結論

生物可降解的金屬內固定系統具有強度好、安全性高、可以降解等優點，有希望成為下一代的內固定材料。對比目前的幾種可降解內固定材料，生物高分子有機材料的強度不夠，鎂合金的降解速度快，鐵合金的降解速度相對緩慢，而鋅合金的降解速度介于鎂合金和鐵合金之間。在后續的研究中，主要需要優化材料的性能，通過改良合金的配方組成、工藝水平，提高材料的力學性能，使其具備更好的強度、彈性模量和延展性，通過合金化、表面處理等方法，優化合金的降解速度。