快速動眼睡眠行為障礙研究進展

任佳封， 程金湘， 邱 健， 孫述昱， 趙顯超綜述， 宿長軍審校

快速動眼睡眠行為障礙(Rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)是快速動眼睡眠期間(Rapid eye movement sleep，REM)的一種異態睡眠類型，常表現為夢境演繹的睡眠行為異常，如夜間拳打腳踢、異常發聲，嚴重者可導致自身或床伴受傷。在出現典型RBD癥狀之前數十年，患者常表現為睡眠期間出現夢囈或肢體頻繁活動等。患者清醒后可回憶夢境內容，異常行為與夢境內容相關。相比于男性RBD患者，女性RBD患者伴有更少的暴力內容的夢境，在夢境中多為受害者角色[1]。文章主要綜述RBD流行病學、發病機制、多導睡眠監測特點及治療等方面內容。

1 流行病學及危險因素

RBD的流行程度尚不明確。有研究表明RBD的患病率在0.5%～2%之間，在60～99歲的人群中，RBD發病率可達5%～13%[2]。在50歲之前，男女患病率相當，隨著年齡的增長，男性發病率逐漸上升[3,4]。RBD被認為是神經系統變性病早期的生物標記物，30%～50%帕金森病(Parkinson’s disease，PD)患者早伴有RBD，多系統萎縮(Multiple system atrophy,MSA)中RBD的發病率可高達70%[5]，路易體癡呆(dementia with Lewy bodies,DLB)中RBD的發病率為 40%～75.5%。在發作性睡病患者中RBD發病率可達50%[6]。特發性RBD(idiopathic RBD,iRBD)在老年男性中更易出現，繼發性RBD尤其是發作性睡病患者中，RBD更易出現在年輕人中[5]。IRBD的其他危險因素與PD相似，包括吸煙、缺血性心臟疾病、頭部外傷史、農藥暴露等[7]。此外，伴隨焦慮或抑郁等精神疾病患者出現RBD的可能是普通人群的10倍，使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor SSRI)、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI)等抗抑郁藥的患者發生RBD的可能性是普通人群的5倍[8]。在遺傳方面，編碼葡萄糖神經酰胺酶(glucosylceramidase,GBA)、編碼富含亮氨酸的重復絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶2(leucine-rich repeat serine/threonine-protein kinase 2,LRRK2)和編碼α-突觸核蛋白的基因與iRBD相關[5,9,10]。

2 發病機制

在嚙齒動物中，與REM睡眠產生相關的部位包括下丘腦外側的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)能神經元、背側旁巨細胞網狀核和腹外側導水管周圍灰質(ventrolateral periaqueductal grey,vIPAG)。這些部位可使結節乳頭核、藍斑(locus coeruleus,LC)中單胺能神經元和中縫背側的GABA神經元失活，從而誘導REM睡眠。在REM睡眠期間，藍斑和背外側下核(sublaterodorsal nucleus，SLD)可以誘導肌肉張力遲緩。刺激腹內側髓質(ventromedial medulla,VMM)中的甘氨酸能和GABA能神經元，也可以導致運動神經元抑制和骨骼肌張力遲緩[2,11]。

在健康人中，藍斑下核(subcoeruleus nucleus,SubCD)和VMM抑制運動神經元的激活；在RBD患者中，SubCD和VMM中的甘氨酸能和GABA能神經元的變性解除了對運動神經元的抑制，導致肌張力遲緩(REM sleep without atonia，RSWA)。

在突觸核蛋白病中，尸檢證據表明RBD患者REM睡眠相關腦干核團變性并出現路易小體。Braak研究表明，α-突觸核蛋白病理改變從尾端到吻端逐漸進展，病變開始于延髓和腦橋，并最終上升到吻端結構，這些與RBD的RSWA相關[5]。在非突觸核蛋白病中，病變影響腦橋被蓋核或膽堿能系統導致RBD。此外，在額顳葉癡呆和肌萎縮側索硬化的患者中，RBD可能與腦干中REM睡眠相關通路的神經元變性有關[12,13]。此外，發作性睡病患者所缺乏的下丘腦分泌素也具有穩定和抑制REM睡眠的作用，下丘腦分泌素的異常也會導致RBD的發生[6]。

3 疾病轉歸

RBD與神經系統退行性病變密切相關，特別是PD、MSA和DLB[14]。RBD被認為是神經系統退行性變的首發癥狀，在診斷RBD后5 y、10 y和14 y出現這些疾病的風險估計分別為33%、76%和91%，比這些疾病的一般臨床表現更早出現[15]。RBD與PD的關系十分密切，甚至可以作為PD 的有效預測指標。在一項iRBD長期隨訪研究中發現，38%的iRBD患者在隨訪4 y后發展為PD，繼續經過16 y的隨訪，81%發展為PD[16]。在對iRBD 患者的另一項縱向研究中，45%的患者在平均隨訪5 y后發展為PD，經過7 y的補充隨訪，82%的發展為神經退行性疾病之一[16,17]。

RBD 與PD患者的某些非運動癥狀有關，包括嗅覺功能障礙、色覺障礙、認知異常、抑郁和白日嗜睡。Thomas等學者將RBD患者的臨床表型與PD患者和健康對照組進行比較研究后，證實RBD患者出現運動、自主神經、情緒和認知損害。研究進一步指出，在每一個非運動特征中，RBD患者與早期PD患者一樣受損，而在抑郁、焦慮測評中，RBD患者的得分比已確診的PD患者更差，這可能解釋了RBD患者的生活質量比早期PD患者的生活質量低的原因[18]。

RBD向PD 轉換的不確定性加大了疾病進展的預測難度，RBD轉換為PD通常需要數10 y以上的時間且靈敏度較低。當RBD 與非運動癥狀相結合時，轉換風險會增加。相反，如果RBD 患者的非運動癥狀較少時則可能無法轉換[19]。

4 肌電活動特點及機制

在PSG上RBD的肌電活動有緊張性和時相性兩種，緊張性肌電活動是指在1幀REM睡眠中至少50%以上時間記錄到下頜肌電波幅高于NREM睡眠最小波幅。時相性肌電活動是指在30 s為1幀的REM睡眠期，至少有5個3 s的小幀有突發的短暫肌肉活動，持續時間0.1～5.0 s，波幅至少為基礎肌電波幅的4倍[1]。

RBD患者的時相性和緊張性肌電活動具有不同的神經機制。緊張性肌電活動依賴于SLD的REM-on神經元[20]。時相性肌電活動與皮質和脊髓運動神經元相關，并與延髓腹內側區通路改變相聯系[21]。

SLD中存在大量REM睡眠中緊張性放電的神經元，稱為REM-on神經元。動物研究發現，REM-on有兩種不同的投射類型，一種投射到丘腦板內核、下丘腦后核和基底前腦;另一種則投射至腹內側髓質網狀結構。基于這些結果，研究提出第一種REM-on神經元負責REM睡眠期間皮質的激活;而第二種REM-on神經元則在REM睡眠期間通過興奮投射到延髓的GABA/甘氨酸能前運動神經元產生肌張力遲緩，SLD的REM-on神經元損傷，其谷氨酸能神經元下行投射至GABA/甘氨酸能前運動神經元通路受損，出現REM睡眠中緊張性肌電活動[22]。

研究發現在RBD時相性肌電活動期間，谷氨酸能前運動神經元時相性興奮運動神經元，時相性谷氨酸能興奮性突觸后電位可以誘導運動神經元時相性刺激，進而發生肌肉抽搐[23]。此外，運動神經元可以通過運動皮質谷氨酸能細胞的直接和間接興奮性投射，引起運動神經元時相性去極化，從而誘發自主運動。這一通路也是RBD患者睡眠期間肢體運動的原因，因為調節肢體運動的錐體束運動皮質神經元活動在REM睡眠期間與清醒期間一樣興奮。此外，研究表明，PD患者中RBD肢體運動速度更快，動作更加頻繁，與清醒期間的震顫無關[24]。RBD患者在REM睡眠期間由運動皮質驅動運動，而不涉及基底神經節。一些RBD患者表現出時相性活動，但沒有肌張力失遲緩，因此，這些患者的SLD谷氨酸能REM-on和延髓GABA/甘氨酸能神經元可能沒有受損[22]。

5 治 療

營造安全睡眠環境是RBD治療的A級推薦[25]。患者及床伴應移除睡眠環境中的尖銳物品，增加護欄及軟床墊防止患者受傷。

非藥物治療難以實施或患者藥物治療意愿強烈時，氯硝西泮可作為RBD治療首選用藥[25,26]。氯硝西泮作用于中樞神經系統的苯二氮卓類受體，加強GABA與GABAA受體的結合，增強GABA能神經元所介導的突觸抑制，使神經元的興奮性降低。氯硝西泮可顯著減少RBD患者夜間動作和自傷行為的發生，建議劑量0.25～2.0 mg，睡前15 min服用。氯硝西泮治療RBD期間常會出現一些副作用，常見的有日間過度鎮靜、陽痿、運動失調、意識模糊、記憶缺失等，但目前的研究缺乏此藥成癮性的客觀證據。

目前關于氯硝西泮治療對于RBD患者肌電活動的影響尚不明確。部分研究表明，氯硝西泮在REM 睡眠期間減少了時相性肌電活動，對緊張性肌電活動沒有影響[27]。Raffaele 等學者研究了15例服用氯硝西泮和42例未服用氯硝西泮的RBD 患者，他們并未發現氯硝西泮對肌肉活動的影響作用[28]。其他研究發現，39例服用氯硝西泮治療的iRBD 患者在經歷23個月左右的隨訪后，盡管患者癥狀改善，但是在夜間PSG 監測中發現，患者總的肌電活動以及REM相關的緊張性肌電活動增加[29]。由于GABAA受體存在于所有類型的神經元上，很難確定其在RBD的準確作用靶點[22]。

夜間褪黑激素治療在RBD治療指南中為B級推薦[25,30]。褪黑素治療從低劑量開始，持續5～7 d，最大劑量為12 mg/晚。相比氯硝西泮，褪黑素治療幾乎沒有不良反應。對于合并認知障礙、帕金森綜合征或未經治療的阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者，選擇褪黑素治療效果更佳[31]。

總之，RBD作為異態睡眠的一種類型，盡管發病率尚未明確，但其易對患者及其床伴造成困擾和傷害。RBD與神經退行性疾病之間的密切相關提示及早治療的益處。此外，不同類型肌電活動的特點及其治療上的差異，為今后臨床診治的個體化治療提供了可能。隨著研究的深入，針對RBD患者的精準治療和干預會進一步減輕疾病的困擾。