抗血小板藥在缺血性腦血管病防治中的應用及研究進展

許 靖綜述, 尤鳳華， 陳秋惠審校

抗血小板治療(APT)能夠顯著降低缺血性卒中的病死率或致殘率，減少復發以及減輕復發時嚴重程度[1～3]。隨著新型抗栓藥的問世，缺血性腦血管病的治療也迎來了新的曙光。2015年我國急性缺血性腦卒中早期血管內介入治療指南更新，以及隨后的DAWN(DWI or CTP Assessmment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake-Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo)和DEFUSE-3(The Endovascular Therapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke)的研究，腦血管病超早期治療的發展迎來了新的機遇，隨之而來的早期抗栓藥的應用時機、品種的選擇等問題成了新的挑戰，本文就目前抗栓藥的應用和研究進展等進行綜述。

1 抗栓的時機

缺血性卒中急性期病情加重或復發的風險最大，對于不符合靜脈溶栓或血管內取栓適應證且無禁忌證的缺血性腦卒中患者應在發病后盡早給予抗栓治療，但溶栓、橋接治療的患者是否在24 h內給與抗栓治療目前尚有爭議。一項納入712例接受靜脈溶栓或血管內治療的急性缺血性腦卒中患者64%于24 h內啟動抗栓治療，具體抗栓藥物根據臨床醫師隨機選擇，研究證實，24 h內早期應用抗栓治療并不增加出血及癥狀性顱內出血的風險[4]，對于部分缺血性腦卒中患者是獲益的。這具有劃時代的意義，24 h不再是絕對性的時間節點，缺血性腦血管病的治療更加的個體化，包括病因、合并癥等的全面評價。2018年我國急性缺血性腦卒中治療指南中推薦，如果患者存在其他特殊情況(如合并疾病)，在評估獲益大于風險后可以考慮在阿替普酶靜脈溶栓24 h內使用抗血小板藥物。2018年中國急性缺血性腦卒中介入治療指南中推薦：(1)非橋接治療患者，機械取栓后應常規給予抗血小板藥物治療；如果行急診支架置入術，術前應予服用負荷劑量抗血小板藥物(阿司匹林300 mg及氯吡格雷300 mg)；術后每天聯合服用阿司匹林100 mg及氯吡格雷75 mg至少1 m。(2)橋接治療患者，靜脈溶栓后24 h內的抗栓治療是否存在風險尚不明確，對于橋接治療合并急診支架置入術的患者，為防止支架內急性血栓形成，靜脈溶栓后24 h內抗栓治療安全性尚不明確。溶栓前抗栓的預處理會增加癥狀性顱內出血的風險，與未接受抗板治療組相比再通率沒有差異，功能結局也沒有顯著性差異[5]，在靜脈注射重組組織纖溶酶原激活劑之前使用抗血小板藥物的有效性和安全性需進一步評價。

2 抗栓藥種類的選擇

2.1 替羅非班 由于在標準溶栓治療后存在14%～34%的血管再閉塞，24 h內應用抗血小板藥的必要性、安全性以及藥物的選擇有必要進行討論研究。橋接治療或機械取栓會一定程度上損傷血管內皮，促進血小板聚集。新型非肽類血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥替羅非班特異性、安全性高，具有高選擇性，作用于血小板聚集的最后共同通路，起效快(輸注5 min后起效)，可逆性抑制血小板聚集，半衰期約2 h，停藥后血小板功能大約4 h恢復[6]，克服了溶栓藥物的血小板活化作用，與阿替普酶聯合使用2 h后可使血小板抑制80%[7]，降低血管再閉塞的比例，維持狹窄病變的再灌注，保護神經元功能，同時不增加出血的風險，改善治療效果[8,9]。替羅非班聯合阿替普酶是有效和安全的，特別是在急性缺血性卒中患者靜脈溶栓2 h和2～12 h后使用[10]，此外，靜脈滴注替羅非班對吞咽困難患者能更快、更有效地使用。還有研究表明替羅非班比阿昔單抗更有效，且其作用超出了對GP Ⅱb/Ⅲa的抑制，可刺激內皮細胞的遷移和增殖，促進內皮細胞修復，加速受損血管的快速內皮化，還可使血小板、白細胞聚集減少，以及血小板粘附受體和p-選擇素特異性抗體的結合減少[7]等。當然，對于患者的選擇要考慮個體差異性以及腦卒中的分型，我國一項納入195例機械取栓聯合替羅非班治療的研究中得出結論：在大動脈粥樣硬化(LAA)卒中患者中，多因素分析顯示，替羅非班可顯著降低住院腦出血的發生率，并可增加3 m時良好功能預后的發生率。相比之下，在心源性(CE)卒中患者中，替羅非班與3 m時良好的功能預后的優勢不相關，但顯著降低了24 h和3 d時神經系統改善的優勢，因此，替羅非班聯合機械取栓治療LAA患者安全有效[11]，但對CE患者無明顯療效[12]。對于未能接受動脈溶栓、無明顯動脈閉塞的發病時間大于4.5 h的急性缺血性腦卒中(AIS)患者靜脈注射替羅非班與阿司匹林和/或氯吡格雷的常規治療的對比研究中發現兩組均無腦出血、系統性出血和死亡患者，在第7天或出院時，兩組患者的神經功能均有明顯改善，替羅非班組NIHSS評分低于對照組(2 vs 3,P=0.045)。3 m時，與對照組(84% vs 52%)相比，替羅非班組預后良好(mRS 0～1)的患者更多，因此，靜脈應用替羅非班對無明顯動脈閉塞、超時間窗的缺血性腦卒中患者是安全的和有效的[13]。替羅非班可以在橋接治療中以及不具備溶栓和血管內治療適應證時應用。

2.2 阿司匹林&氯吡格雷 CAST(Chinese Acute Stroke Trial)[1]和IST(International Stroke Trial)[2]實驗得出結論，阿司匹林在卒中后48 h內服用顯著降低隨訪期末的病死率或殘疾率，減少復發，僅輕度增加癥狀性顱內出血的風險，其被作為Ⅰ類推薦應用于急性缺血性腦血管病，是目前臨床應用最廣的抗栓藥。臨床觀察發現，缺血性卒中發作7 d內服用阿司匹林或氯吡格雷的缺血性卒中患者，隨訪1 y，與阿司匹林組相比，氯吡格雷組在1 y隨訪中有1.78倍不良的心腦血管事件發生，氯吡格雷組具有更高的卒中復發風險和急性心肌梗死風險，二者死亡風險無差異[14]，在腦血管病二級預防方面也首選阿司匹林。然而，胃腸道損傷、哮喘、痛風使部分患者無法耐受阿司匹林。另外，有研究提出在使用阿司匹林過程中發生缺血性腦卒中時調整APT方案是合適的，在阿司匹林基礎上增加其他藥物或更換其他APT可能較繼續單獨使用阿司匹林獲益[15]。無法耐受阿司匹林的患者被推薦使用氯吡格雷(Ⅱ級推薦)或替格瑞洛(Ⅲ級推薦)。氯吡格雷是第二代噻吩吡啶類藥物，一份納入24084的Meta分析得出結論，無論是在短期還是長期抗板治療上，阿司匹林聯合氯吡格雷對比單藥抗血小板治療有較低的卒中發生率，但有較高的出血風險，氯吡格雷和阿司匹林聯合抗血小板治療是預防卒中的較好選擇，可用于既往有卒中或短暫性腦缺血發作的患者及卒中高危人群，雙重治療的效果在短期內似乎更明顯[16]。Wong[17]等人的研究顯示，在顱內癥狀性狹窄患者中，聯合使用氯吡格雷和阿司匹林比單獨使用阿司匹林更有效地降低微栓子信號。CHANCE(Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events)、POINT(Platelet Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)實驗得出結論：阿司匹林聯合氯吡格雷治療較單用阿司匹林能進一步顯著降低90 d內復發風險，因入組的患者均為輕型卒中，故指南推薦對未接受靜脈溶栓的輕型卒中患者(HIHSS評分≤3分)應盡早啟動阿司匹林聯合氯吡格雷的雙重抗血小板治療。但在阿司匹林聯合氯吡格雷雙聯抗血小板治療的情況下，仍有約10%的患者發生各種血栓性事件，包括支架內血栓形成[18]。選擇性在部分氯吡格雷使用者中考慮進行基因多態性檢測或血小板功能檢測是必要的，目的是為了達到精準抗血小板和基因型優化抗血小板治療，血小板功能檢測的方法很多，常用的有比濁法 (LTA)、血栓彈力圖(TEG)、VerifyNow儀、血管擴張刺激磷蛋白(VASP)磷酸化法等，但目前尚有爭議，指南并未作出推薦。

2.3 替格瑞洛 替格瑞洛是環戊基三唑吡啶類抗血小板藥，與氯吡格雷相比，它具有強效、快速及可逆性抑制血小板的特點，可減少消化道和顱內出血等并發癥的發生[19]。替格瑞洛抑制紅細胞對腺苷的重吸收、增加循環中腺苷水平改善血管內皮功能[20,21]、抑制血漿炎性標志物水平等[22]，增加內皮依賴性NO合成[23]。PLATO(The Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes)研究發現對比氯吡格雷，替格瑞洛降低全因死亡、心血管死亡、心肌梗死和卒中復合終點事件[24]，THEMIS-PCI(Ticagrelor in Patients with Diabetes and Stable Coronary artery Disease with a History Previous Precutaneous Coronary Intervention)實驗得出結論，在有糖尿病、穩定的冠狀動脈疾病和既往PCI(Percutaneous Coronary Intervention)患者中，阿司匹林聯合替格瑞洛可減少心血管死亡、心肌梗死和卒中，建議對于有糖尿病、穩定的冠心病和有PCI病史、耐受抗血小板治療、缺血性疾病風險高、出血風險低的患者，應考慮阿司匹林聯合替格瑞洛進行長期治療[25]。替格瑞洛成為急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者除阿司匹林外的最優推薦[26]。SOCRATES實驗中3858例急性缺血性卒中或TIA來自亞洲，觀察服用阿司匹林或替格瑞洛90 d主要終點事件(卒中、心肌梗死或死亡)，其中1933例服用替格瑞洛的患者中有186人(9.6%)發生了主要終點事件，而1925例服用阿司匹林的患者中有224人(11.6%)發生了主要終點事件，亞洲組患者的主要終點事件發生率高于非亞洲組(10.6% vs 5.7%；P<0.01)。在亞洲患者中，出血率在替格瑞洛組和阿司匹林組相似(0.6% vs 0.8%)。在亞洲急性卒中或短暫性腦缺血發作患者中，替格瑞洛組在降低卒中、心肌梗死或死亡風險方面更有趨勢[27]。PRINCE研究結果顯示，阿司匹林加替格瑞洛較阿司匹林加氯吡格雷能顯著抑制血小板。SOCRATES實驗提示，在缺血性腦血管病防治中，替格瑞洛是否會替代氯吡格雷的地位尚待更多的臨床研究。

在缺血性腦卒中的防治中臨床醫生需要明確腦卒中的病因機制，采取個體化的治療策略，注重個體差異性，是否在24 h內積極抗血小板治療，是應用靜脈抗血小板藥物還是口服抗血小板藥物，分析評價抗栓效果，是否給與足夠劑量、是否需聯合用藥，選擇哪種藥物進行聯合，避免因藥物抵抗或劑量不足導致的病情反復或加重，不能盲目的選擇或照搬。