高血壓患者大腦的結構/功能MRI改變

馬俊怡綜述， 徐 運,2審校

高血壓(Hypertension，HTN)是一種最常見的慢性疾病，是導致全球過早死亡或殘疾的主要危險因素，其主要影響65歲以上的老年人。目前全球范圍內的高血壓患者約有11.3億人，大約每4個成年人中就有1人患有高血壓，并呈現出逐年增長的趨勢。高血壓可導致多種心腦血管病，大腦是高血壓早期損傷的靶器官之一，可導致腦小血管病、缺血性腦卒中、出血性腦卒中或高血壓腦病或認知功能減退等。實際上，高血壓介導的神經系統疾病出現臨床表現前，大腦結構或功能已經出現異常的改變，這種改變可被通過結構或功能磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技術發現，MRI具有分辨率高、對比性強、無創等優點，已廣泛應用于臨床。本文將高血壓患者大腦磁共振常見變化綜述如下。

1 腦萎縮

與正常人相比，高血壓患者的全腦及局部可出現明顯的腦萎縮。MRI是測量腦體積最有效的技術，通過基于體素的形態學分析(voxel-based morphology，VBM)和Freesurfer軟件來自動測量腦的體積，較手動測量更加客觀準確。高血壓與多個區域的腦萎縮具有相關性，Gonzalez等[1]進行的一項縱向隊列研究表明，高血壓患者較正常人的額葉與顳葉皮質隨時間變化萎縮更加嚴重，高血壓持續時間和收縮壓變異性與皮質萎縮速度及程度也具有相關性。一項Meta分析發現，雖然不同研究的高血壓與腦萎縮的相關性并不完全一致，但其主要損傷的部位多位于雙側額葉灰質和海馬等部位[2]。高血壓與海馬萎縮的相關性提示了高血壓在血管性認知障礙及AD進展中的促進作用。

高血壓對不同人群的腦體積的影響各不相同，Chen等[3]對不同性別高血壓人群的研究發現，在男性人群中，高血壓與雙側的內側額葉、右上額葉、左中額葉、左上顳葉和左后中央回等腦區的灰質體積萎縮具有相關性;而在女性人群并未發現與高血壓顯著相關的腦區。而Nicolas等[4]研究發現，高血壓在男女性別中對腦區的影響呈現相反的趨勢，在男性人群中，高血壓與右側額上回、右側顳中回、左舌回以及左后扣帶回等腦區體積增大呈相關性;而在女性人群中，高血壓與左側額上回中部體積萎縮呈相關性。總而言之，性別在高血壓對腦區體積的影響中起到的作用并不完全明確，但總體上，男性人群大都涉及額葉區域，女性人群是否存在影響仍有爭議。此外，研究還發現高血壓與其他血管危險因素在腦萎縮發展中具有相互作用，Li等[5]研究表明，糖尿病伴高血壓的患者主要在左側頂葉下部、左后扣帶回、右側楔葉等部位的皮質厚度較無高血壓的糖尿病患者有所降低。

高血壓引起腦體積改變的機制尚不明確，有研究表明，高血壓患者的灰質萎縮與白質高信號體積的增加顯著相關，且白質高信號體積介導了高血壓患者的灰質萎縮對認知的損害[6]，高血壓可以增強白質高信號與灰質體積間的相互作用。此外，慢性高血壓還與大腦中淀粉樣斑塊纏結和沉積有關，從而引起神經變性和隨后的腦萎縮[7]。慢性高血壓具有廣泛血管內皮功能障礙和動脈硬化的特征，內皮功能障礙可能導致血管反應性降低，而動脈硬化往往導致過度的血流搏動進入大腦，兩種機制均損傷大腦的自動調節功能而向大腦輸送過量氧氣和營養，反過來導致了腦萎縮的發生[7～9]。

2 腦白質高信號

流行病學研究證明，高血壓是導致腦小血管病的首要因素，尤其在腦白質高信號(white matter hyperintensity，WMH)的發展中起到重要作用。MRI在腦白質高信號的鑒別上起到重要作用，多表現為在磁共振T2WI和FLAIR序列上呈現位于皮質下或側腦室旁的圓形腦白質高信號，其次位于腦干及小腦白質等部位，損傷部位多為深穿支動脈供血的分水嶺區域，側腦室旁的常常是雙側對稱，且常與腔隙性腦梗死并存。高血壓促進腦白質高信號的發展已得到廣泛證實，一項670人的隨機對照試驗發現，強化降壓治療可以減緩白質病灶擴大的進程，表明高血壓與腦結構的白質高信號體積增加具有相關性，患者白質高信號的發展可以通過降低血壓來延緩，當目標收縮壓控制在120 mmHg以下時，患者的白質高信號體積得到了顯著的控制且伴隨腦萎縮程度輕度的下降[10]。研究者們關于高血壓不同性質對腦白質高信號的影響做了進一步的研究，Dickie等[11]研究發現白質高信號的產生主要與高血壓程度相關，而與血壓變異性無關，因此血壓升高的水平是引起腦白質高信號的重要因素之一。另有研究發現，血壓變異性在白質高信號進展中起到了重要作用，尤其在高血壓患者白質病變的早期階段，因此降低血壓變異性的干預措施應針對白質高信號尚處于早期輕度的人群。此外，Basile等[12]研究表明，高血壓與腦白質病變的相關性只在無腔梗存在的情況下，這表明腦白質病變與腔梗可能是高血壓導致的兩種不同改變，且可能為呈現出相反方向的改變，腔梗也可能影響患者腦白質高信號的進展。我們團隊的系列研究發現，腦白質高信號在2 y內迅速增加更易出現腔隙性梗死，且與認知功能障礙呈正相關[13,14]。

高血壓導致白質高信號的機制尚不完全明確，部分文獻研究了高血壓患者的白質微結構改變，Carnevale等[15]通過纖維追蹤方法發現高血壓患者在常規MRI上尚未出現任何異常時已經存在特定白質束的損傷，損傷部位位于連合纖維、投射纖維以及胼胝體體系，表明高血壓早期即存在白質損傷。Suzuki等[16]通過分析高血壓患者的白質微結構發現，上縱束纖維及丘腦上部為高血壓最易影響的區域。鄒等[17]通過對白質纖維束的研究發現高血壓對腦白質微結構的損傷具有多樣性，但總體的白質完整性呈下降趨勢。總而言之，高血壓早期即影響多個部位的白質纖維束，損傷形式雖有多樣性但都影響了白質結構完整性。有研究發現，白質高信號還與小動脈損傷有關，這表明腦動脈硬化也可能是白質高信號發生的重要因素之一。另有文獻指出，高血壓導致白質高信號的機制可能由于血管壁內側脂肪的透明變性，血管壁變薄以及顱內動脈及穿通動脈的狹窄所致[18]，而動脈管壁的損傷可能會改變大腦的微循環并導致慢性腦缺氧，這反過來又促進了白質高信號的發展[19]。一項關于血管危險因素與血管結構及白質病變的研究發現，高血壓與腦血管結構及功能相關，而較高的腦血管密度和腦血流量與較低的腦白質相關，表明高血壓也通過降低腦血管密度和腦血流量而導致白質病變的產生[20]。

3 腦微出血

腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)是一種由于腦實質內小血管出現紅細胞滲漏導致的含鐵血黃素沉積的腦實質所致，在磁共振梯度回波成像上(SWI)呈現為圓形或卵圓形的直徑在2～5 mm間，密度均一的低信號影，病灶多分布于皮質-皮質下區、基底節區、腦干區、小腦區等小血管豐富區域。

以往研究發現，腦微出血與高血壓密切相關，與收縮壓和舒張壓都呈現正相關，收縮壓與舒張壓都是微出血獨立的相關因素，血壓值越高的人群腦微出血相對更嚴重[21]。Liu等[22]研究發現，即使在不存在大面積的腦梗死的情況下，高血壓程度也與微出血具相關性。典型的高血壓相關的腦微出血多分布于基底節、丘腦、腦干和小腦等部位，這與腦淀粉樣變性的病灶多位于腦葉形成對比[23]。Gao等[24]將腦微出血灶分層后進行分析發現，高血壓可獨立地預測皮質及深部的腦微出血的發生，而不能預測幕下區域的腦微出血發生。但也有研究發現，各類門診高血壓值均與腦葉的微出血灶相關，而與深部的微出血灶無關[25]。因此，對于高血壓與不同部位的微出血間的相關性仍需要進一步的研究證實。

多種因素被發現與腦微出血發生相關，血壓變異性被證實在高血壓相關性腦微出血中可以獨立地預測深部及幕下區域的微出血的發生[26]。Zhang等[27]發現認知功能與高血壓在腦微出血的發生中有相互作用，伴有認知障礙的高血壓患者較無認知障礙的高血壓患者存在更多且分布更廣泛的微出血病灶。

高血壓導致微出血的機制可能與高血壓所致動脈粥樣硬化而引起血管壁脆弱易破碎出血相關。但也有研究認為高血壓與腦微出血的關系可以通過小血管疾病與微出血的密切聯系來解釋，伴有微出血的高血壓患者更易合并有其他的腦小血管疾病如腔梗、腦白質病變等[28]，因此，高血壓引起腦微出血可能與腦小血管疾病間的高度聯系作用相關，而這種聯系需要進一步的研究探討。

4 腦的低灌注

大腦需要大量的供血來維持腦血流灌注(cerebral blood flow，CBF)，正常大腦中腦血流量的調節取決于各種內在的控制機制，包括肌源性或伸展性、化學、代謝和神經源性控制等。正常狀態下，人體具有自動調節功能保證在大范圍的血壓變化中的腦血流灌注，但高血壓患者長期對血管的作用可能損傷自身的自動調節功能從而引起腦血流灌注不足。全腦三維動脈自選標記成像(arterial spin labeling，ASL)通過對標記后的動脈血液流入組織時進行快速的全腦三維成像，對比未標記的全腦三維成像來評估腦灌注情況，目前廣泛用于研究疾病對腦灌注的影響。Wang等[29]研究發現，合并有高血壓的TIA患者的MR低灌注的發生率更高，表明高血壓是引起腦灌注改變的因素之一。Lori等[30]使用ASL-MRI進行的一項隊列研究發現，隨著年齡增長高血壓患者的額枕葉皮質及扣帶回等區域的腦灌注降低程度較正常人更顯著，且脈壓、平均動脈壓、收縮壓及舒張壓均與腦灌注減低相關。而Glodzik等[31]研究發現，無論是否患有高血壓，收縮壓的程度均與皮質及海馬的血流灌注呈負相關，此外，當高血壓前期的患者的腦容量仍然接近正常人時，其腦灌注程度已經接近與高血壓患者，表明腦灌注的損傷較結構變化發生更早。He 等[32]同樣發現，隨著血壓的變化，隨著血壓水平的變化，腦灌注水平呈現倒“U”的形狀。

高血壓損傷腦灌注的機制可能與高血壓所致的腦微血管病變、血腦屏障受損和神經炎癥相關[29]，高血壓的搏動性壓力作用于血管壁，導致血管壁中層的肌肉肥大重塑，從而導致血管管腔狹窄、血管阻力增加，易發生腦小血管灌注不足[33]。

5 腦功能連接異常

靜息態血氧水平依賴(blood oxygen level-dependent,BOLD)可以通過腦組織的血氧水平間接反映腦組織活動。大腦在活動或靜息狀態下，不同的腦區域間通常以形成功能性網絡的形式共同協作，且各大腦區域之間存在高度持續、高度相關的自發性神經血管偶聯相互作用，不同大腦區域間必須協同工作以高效地處理和整合信息并開發大腦的高級功能。功能連接(functional connection,FC)可以測量大腦區域之間的連接以及這種連接的強度，多種方法可用于分析大腦功能連接，主要分為靜息態功能連接和任務態功能連接，FC的大小可用小波相位一致性(wavelet phase coherence，WPCO)表述。效率連接(effective connection,EC)指一個神經系統在突觸或群體水平上施加于另一個神經系統的影響，表示在大腦皮質活動中，一個腦區對另一腦區的由肌活動產生的腦皮質神經血管相互作用，其主要作用為發現大腦區域之間的信息流，EC的大小可用相關強度(coupling strength，CS)表述。

高血壓患者特定區域的腦活動量顯著高于正常人群，Bu等[34]進行的一項基于特定腦氧合振蕩區域的研究發現，高血壓患者的肌源性活動區域的功能連接強度和效率連接強度都顯著降低，表明高血壓患者的功能連接受損，也表明高血壓導致該區的相位同步性降低以及大腦信息傳遞的效率降低，其機制可能由血流受阻、血管狹窄以及代謝障礙等因素所致，除此以外，高血壓患者的CS值在神經源性活動區域也較正常人顯著降低，表明高血壓主要通過影響神經源性活動介導局部腦組織中氧濃度的能力來損害腦網絡。

默認網絡(default mode network，DMN)是廣泛用于評估腦功能活動的網絡結構的方法，DMN在大腦處于靜息狀態時表現為活躍，在受到刺激時活動會被抑制。DMN與自我精神活動、情景記憶、認知功能等多種方面有關。Gu等[35]研究發現高血壓患者的默認網絡子系統間存在分離的趨勢，另外，伴有認知障礙的高血壓患者的背內側默認子網絡的連接增強，而背內側子系統與認知功能減退具有相關性，表明高血壓對認知的損傷可能通過改變默認網絡的方式。

6 小結與展望

高血壓在多種結構及功能方面引起腦損傷，MRI在早期發現高血壓繼發性腦損傷上具有潛在價值，目前已成為隨訪患者病情變化的重要工具，但能否直接應用于臨床早期篩查仍需進一步的研究。雖然高血壓與腦萎縮、白質病變、微出血、腦灌注、功能連接等腦結構與功能的具有顯著相關性，但高血壓類型、高血壓程度、持續時間及血壓變異性等對其的不同影響仍無定論，引起分歧的原因可能與樣本量大小不同，測量方法不一致等因素相關。定期監測和治療對高血壓進行早期診斷、對于促進和維持大腦健康至關重要。未來可進一步從影像與病理生理機制相結合的方面探討高血壓對腦損傷的機制，作為臨床綜合評估患者病情的重要工具。近年來針對高血壓與腦結構及功能改變的研究大多只關注其中一點，卻鮮少研究各因素間的交互作用，且高血壓患者長期過度降壓引起的低血壓也可能導致腦結構功能的改變，進而引起認知功能改變。這也為頭部MRI在高血壓患者的研究中提供新的方向。