兒童腎病綜合征相關代謝性骨病的發病機制和防治

季麗娜

(清華大學附屬北京清華長庚醫院兒科，北京 102218)

腎病綜合征(nephrotic syndrome, NS)是兒科常見腎臟疾病，起病之初即有大量蛋白尿致血中鈣結合蛋白、維生素D結合蛋白自尿中丟失，導致體內鈣和維生素D缺乏或不足。而長期應用糖皮質激素(glucocorticoid, GC)治療可進一步加劇骨質量丟失、骨密度降低，引起生長發育遲緩以及糖皮質激素性骨質疏松癥(glucocorticoid induced osteoporosis,GIOP)，甚至發生骨折，嚴重影響兒童骨骼健康[1-2]。近年來，人們已逐漸認識到生長發育期獲得的骨量對人一生骨骼健康的重要性，不同原因引起的兒童骨質疏松和代謝性骨病(metabolic bone disease, MBD)越來越受到臨床醫師的關注[3-6]。但迄今為止，涉及兒童NS以及治療性GC所致骨損害的研究仍然有限，尚無明確的預防和治療指南。本文通過總結近年發表的文獻，對兒童NS相關MBD的發病機制和防治策略進行綜述，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 兒童NS相關MBD的發病機制

NS兒童發生骨代謝異常的發病機制，主要考慮與原發疾病本身及GC治療有關。

1.1 NS本身所致骨代謝異常

NS在GC治療前即存在低鈣血癥已久為臨床熟知。其程度輕重不等，一般和疾病的嚴重性及病程長短有關。血鈣降低的原因可能與以下因素有關：① 大量蛋白尿致血中鈣結合蛋白、維生素D結合蛋白(vitamin D-binding protein，DBP)自尿中丟失，使得血總鈣水平下降，25(OH)D水平下降,導致腸道鈣吸收減少，尿鈣排出增加；② 低白蛋白血癥使游離鈣相對增多，也增加了尿鈣的排出。

NS時維生素D缺乏也與大量蛋白尿相關，研究顯示大量蛋白尿是維生素D缺乏的危險因素[7]。而維生素D在體內的主要循環形式是25(OH)D，目前通常檢測25(OH)D來反映血中維生素D水平。蛋白尿導致維生素D缺乏的機制十分復雜，1α-羥化酶活性降低、DBP隨蛋白尿丟失、Megalin受體含量下降、腎小球濾過率下降、維生素D受體活性下降等，均可導致循環中25(OH)D下降[7]。

低鈣血癥和25(OH)D缺乏共同導致骨礦物質代謝發生異常，骨質疏松的風險增加。另外，血清鈣下降還可誘導甲狀旁腺功能亢進，甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)分泌增加，促進骨質脫鈣[8]。

1.2 GC的不良反應致GIOP

GC是兒童NS治療的一線藥物。其長期超生理劑量使用可出現骨密度降低、骨質疏松等不良反應，骨折風險也隨其使用劑量和持續時間而增加，對處于生長發育階段的兒童及青少年影響更甚[9]。門光國等[10]的研究顯示90例NS兒童GC治療后 1～6 個月骨密度呈進行性下降，盡管已處于腎病緩解期。國外一項Meta分析顯示當潑尼松劑量≤5 mg/d時，骨折概率增加20%；若達到≥20 mg/d的劑量，骨折概率能夠達到60%[11]。

GIOP的發生機制非常復雜，涉及鈣和維生素D代謝、骨細胞代謝、內分泌系統等多個方面。

1.2.1GC對鈣和維生素D代謝的影響

GC可抑制腸道鈣吸收和降低腎小管對鈣的重吸收，共同導致血鈣降低。血鈣降低又可以引起繼發性甲狀旁腺功能亢進，促進破骨細胞活化，導致骨丟失[12]。GC可能通過減少25(OH)D的含量，減少維生素D受體的轉錄，影響維生素D的活性，導致GIOP的發生[1]。低鈣血癥和25(OH)D缺乏共同導致骨質疏松[13-14]。

1.2.2GC對骨細胞的作用

GC對骨皮質和骨小梁的影響不同[15]。GC主要影響骨小梁豐富的松質骨，因此治療過程中發生椎體壓縮性骨折最常見。GC對骨細胞的作用機制主要為：① 通過抑制間充質干細胞向成骨細胞分化、促進骨細胞和成骨細胞凋亡，抑制成骨細胞功能，降低骨形成[13,16-17]；② 通過促進破骨細胞生成和減少破骨細胞凋亡引起早期、一過性的骨吸收增加[16]；③ GC干擾了骨代謝的調節信號通路[6]。因此GC通過抑制成骨細胞的活動和增強破骨細胞的活動共同導致骨質疏松。

1.2.3GC對內分泌系統的影響

① 生長激素(growth hormone, GH)和胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors，IGF-I)軸主要是通過骨骺生長板軟骨細胞的不斷增生和骨化實現骨的線性生長，與兒童骨骼生長關系密切[17-18]。長期超生理劑量GC抑制GH/IGF-I軸，從而在全身及骨骺板局部發揮作用導致骨質疏松癥[19-20]。② 性激素對于保持骨的正常代謝尤其在決定骨量方面發揮重要作用，雌激素和雄激素對骨質代謝各有其特定的影響[21-22]。GC常規治療和大劑量沖擊均會增加血清皮質醇水平，通過負反饋減少垂體前葉促腎上腺皮質激素的分泌，進而降低性激素的合成和分泌，影響骨質代謝，繼而導致骨質疏松。③ GC可直接刺激甲狀旁腺細胞分泌更多的PTH，繼而引起繼發性甲狀旁腺功能亢進,促進破骨細胞活化，導致骨丟失。但是目前國內外對于NS患兒血清PTH水平變化研究報道不一[23-25]。鑒于PTH在成人GIOP治療中可顯著增加骨質密度[26]，目前認為NS患兒血清PTH與GIOP的發生有關，但血清PTH水平變化及引起GIOP的具體機制尚不明確。

1.2.4GC的分解代謝作用

GC可降低肌肉蛋白的合成和增加肌肉蛋白的分解，引起肌肉萎縮和肌力下降，體力活動減少從而導致骨量丟失，增加脆性骨折風險[27]。

2 兒童NS相關MBD的臨床表現

由于兒童是處于生長發育中的一個特殊群體，兒童NS以及GC治療后引起的骨代謝異常是緩慢且不易察覺的，與具有突出臨床表現的NS本身相比更容易被忽略， 最常見的如生長發育遲緩。部分NS患者可有佝僂病、腰背部或骨骼痛、脊柱變形或側彎等；也有無明顯臨床癥狀者，僅在X線或骨密度檢查才發現有椎體骨質疏松或骨折[27-28]。

3 兒童NS相關MBD的檢查

與兒童NS骨代謝異常相關的實驗室檢查主要包括血鈣、25(OH)D、血磷、PTH等。NS活動期即有血鈣、25(OH)D水平降低，因鈣磷比例失調致血磷升高，繼發甲狀旁腺功能亢進而PTH升高。另外，代表骨形成的指標，如Ⅰ型前膠原羧基端前肽(PICP)、骨保護素(OPG)、骨鈣素(BGP)、骨堿性磷酸酶(BALP)等，亦可明顯降低。

25(OH)D水平是評估人體維生素D充足與否的重要指標。根據美國2011年內分泌協會實踐指南定義，血清25(OH)D水平≤20 ng/mL為維生素D缺乏；20～29 ng/ml為維生素D不足；≥30 ng/ml為維生素D充足[29]。當血清25(OH)D ≥30 ng/ml時，體內的維生素D才能最大限度地發揮其對鈣吸收、骨骼及肌肉的良性作用[29]。國外報道健康人群維生素D缺乏的患病率為30%～50%，而NS患者維生素D缺乏的比例更高，檢出率超過90%，即使在NS緩解期，維生素D水平仍顯著低于健康人群[29-33]。梁慧開等[7]的研究結果與國外前期報道一致，健康兒童維生素D缺乏的檢出率為19%，NS組患兒維生素D缺乏的檢出率達86%，平均血清25(OH)D水平在10.3 ng/ml，遠低于正常水平。因此NS患兒GC治療前及治療過程中應定期監測血清25(OH)D水平，以協調維生素D的補充劑量。

評價骨量和骨結構的影像學檢查手段主要包括脊柱X攝片、雙能X線吸收測定(dual energy X-ray absorptiometry, DXA)、定量CT(quantitative computed tomography, QCT)等。側位脊柱X攝片主要用于評估兒童腰椎骨折，但放射暴露劑量比較高。而DXA具有精確度高、重復性好、價格不貴、低輻射的優點，成為各年齡段兒童最常用的骨密度(BMD)檢測方法，也是BMD檢測的金標準。2007年國際臨床骨密度協會(ISCD)發展會議認為，如果條件允許，所有可能存在骨骼損害的兒童均應接受骨礦物含量(BMC)和BMD檢測[6]。檢測時間為骨量丟失初始治療前和治療后監測藥物療效，間隔6～12個月為最佳，最佳檢測部位為腰椎前后位，但具體應根據每位患兒的臨床情況決定[6]。骨定量CT(peripheral quantitative computed tomography, pQCT)對于測量皮質骨和小梁骨的體積密度有一定優勢，也因此提供了DXA不能提供的信息，但目前其定位和可重復性仍存在一定問題；而最新高分辨率的pQCT價格非常昂貴，主要用于研究[3]。

兒童骨質疏松的診斷標準主要基于以下幾點：① 在無局部疾病或高能量創傷時，發現一個或多個椎體壓縮性骨折即可診斷為骨質疏松癥。② 無椎體壓縮性骨折，但具備臨床顯著骨折史和BMD的Z值<-2.0，臨床顯著骨折史包括10歲內各年齡有2處及以上的長骨骨折，或到19歲期間的任何年齡有3處及以上的長骨骨折[34]。

4 兒童NS相關MBD的防治

積極治療原發病、有效控制蛋白尿，是防治NS相關MBD的根本措施。規范GC用藥原則，病情控制穩定時盡量減為隔日、小劑量服用，并逐漸減停，減輕其對骨骼的不良反應,預防和降低GIOP發生的風險。

4.1 一般防治

健康的生活方式、合理飲食和適當運動非常重要。飲食必須保證豐富鈣和維生素D的攝入。在NS病情穩定和緩解期，適當運動不僅可以改善骨組織血液循環，增加鈣磷沉積，促進骨塑建，還能增加骨和骺軟骨骨板生長所需的壓力和張力的刺激作用，促進骨骺軟骨骨板的增長，加速骨生長。

4.2 藥物干預

針對MBD的藥物干預應遵循由簡單到復雜的規律合理用藥，充分考慮兒童的生長潛能以及骨骼重塑，以及終止GC治療后骨骼礦化可能逆轉[1]，有臨床自發緩解的可能，盡可能避免不必要的治療。

4.2.1鈣劑和維生素D

NS兒童起病初始和GC治療過程中均應強調補充鈣和維生素D。米秀芳等[35]的一項Meta分析顯示在兒童NS治療初期，預防性使用鈣劑和維生素D可顯著增加患兒的骨密度，預防GC所致骨量丟失。國外的兩項Meta分析也證實，接受GC治療的患者補充鈣劑和維生素D可顯著降低腰椎和前臂骨量的丟失，從而建議對于長期接受GC治療的患者，補充鈣劑和維生素D是預防GIOP的初步策略[36-37]。這些研究的結果均顯示，單獨補充鈣劑或維生素D的效果劣于同時補充鈣劑和維生素D。當機體缺乏維生素D時僅有10%～15%的鈣被吸收；而當維生素D充足時，鈣吸收率可增加至40%[38]。

美國醫學研究所和美國兒科協會對不同年齡兒童飲食中鈣和維生素D的攝入均做了如下推薦，0～6個月、6個月～1歲、1～3歲、4～8歲、9～18歲兒童鈣的攝入量分別為200、260、700、1000和1300 mg/d[39]。對于0～1歲以及1歲以上兒童，維生素D的攝入量建議分別為400和600 IU/d[39]。對于服用GC的患兒，美國Lawson Wilkins兒科內分泌學會建議對質量<10 kg、>10 kg、>40 kg者，每日增補鈣元素量分別為250、500和1000 mg/d[40]。服用GC的患兒維生素D的需求量應為正常兒童的2～4倍，雖無明確的具體劑量建議，但應以達到血清25(OH)D值>30 ng/ml為佳[41]。當臨床伴有肝腎功能異常時，可選擇活性維生素D，如阿法骨化醇或骨化三醇。注意監測血鈣濃度，及時調整劑量，以免發生維生素D中毒。

4.2.2抗骨吸收藥物

近年來，抗骨吸收藥物雙膦酸鈉鹽在兒科中的應用越來越多。雙膦酸鈉鹽是一種人工合成的焦磷酸鹽類藥物，能選擇性吸附于骨基質表面，抑制破骨細胞功能并誘導破骨細胞凋亡，從而抑制骨吸收，提高骨密度，降低骨折風險。作為惟一被美國FDA推薦用于治療兒童骨質疏松癥的抗骨吸收藥，已有報道其用于兒童GIOP的有效性[42-43]。有研究提出接受GC治療的兒童出現BMD降低，骨折風險非常高時，建議使用雙膦酸鈉鹽治療。當患兒需要長期、大劑量使用GC或者已經發生過骨折時，也應考慮給予雙膦酸鈉鹽治療[44]。但目前現有研究納入的兒科病例較少，無可靠的大樣本臨床試驗研究和兒科使用指南。一項對共計281名兒童GIOP應用雙膦酸鈉鹽治療的回顧性綜述指出，在兒童繼發性骨質疏松癥中對該藥物進行進一步評估是合理的，但不支持將其作為標準療法[45]。雙膦酸鈉鹽用于兒童的最佳用藥方案和長期應用的安全性仍有待商榷[46]。

4.2.3其他藥物

重組甲狀旁腺素用于成人骨質疏松癥，能有效刺激骨生成，但尚未批準用于兒童。

總之，兒童NS由于其疾病本身及治療性GC的作用，可造成患兒發生代謝性骨病，增加骨質疏松和骨折的風險。規范GC用藥，常規補充鈣劑和維生素D是其治療重點，抗骨吸收藥物治療則需要更大樣本的研究進行進一步評估。