西黃丸聯合新輔助化療對晚期宮頸癌患者預后及Th1/Th2細胞因子的影響

邵雪艷

(義馬煤業集團股份有限公司總醫院，義馬 472300)

宮頸癌為婦科惡性腫瘤，發病率僅次于乳腺癌。臨床研究發現[1]，T淋巴細胞主導的細胞免疫對機體分泌的腫瘤細胞具有調控作用。輔助性T淋巴細胞能夠分泌多種淋巴因子促進細胞分化，增強免疫細胞活性，宮頸癌患者輔助性T細胞1(helper T cell 1，Th1)/輔助性T細胞2(helper T cell 2，Th2)的亞群細胞因子失衡，免疫功能處于下降狀態。紫杉醇聯合鉑類新輔助化療是治療晚期宮頸癌的一線化療方案，可有效抑制深層間質浸潤，效果較佳，但不良反應較大，無明顯免疫調節作用。有研究指出[2]，腫瘤患者采用中藥輔助手術或放化療有利于減輕不良反應，增強細胞免疫功能。西黃丸為麝香、牛黃、沒藥、乳香制成的中成藥，具有活血化瘀、消腫散結、清熱解毒等功效。管艷芹等[3]采用西黃丸輔助紫杉醇聯合鉑類新輔助化療治療晚期卵巢癌患者，發現不良反應減少且外周免疫球蛋白水平明顯升高。本研究采用西黃丸聯合新輔助化療對晚期宮頸癌患者進行治療，以觀察其對預后及Th1/Th2細胞因子的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用類實驗性非同期對照研究法將2015年2月～2018年3月我院收治的82例晚期宮頸癌患者分為觀察組與對照組，每組41例。觀察組年齡35～55歲，平均年齡(46.78±3.45)歲；病理類型：腺癌8例，鱗癌21例，腺鱗癌12例；臨床分期：Ⅰb 2期4例，Ⅱa期12例，Ⅱb期16例，Ⅲ期9例。對照組年齡37～58歲，平均年齡(47.52±3.65)歲；病理類型：腺癌7例，鱗癌18例，腺鱗癌16例；臨床分期：Ⅰb 2期5例，Ⅱa期15例，Ⅱb期13例，Ⅲ期8例。兩組患者一般資料無統計學差異(P>0.05)。

1.2 診斷標準

西醫診斷標準參照《2014年NCCN宮頸癌臨床實踐指南》[4]，存在宮頸上皮內瘤變疾病史，存在下肢水腫、便血、陰道出血、尿頻尿急等癥狀，宮頸刮片細胞學檢查為陽性。

中醫診斷標準參照《中醫婦科學》[5]，主證為陰道出血、帶下量多并伴腥臭味、下腹墜脹、面色無華、便干尿黃；次證為神疲倦怠、納少、下腹或腰部疼痛、夜寐不安；舌脈，舌淡，苔少津，黃膩，脈細數。

1.3 納入與排除標準

納入標準：① 均符合上述西醫、中醫診斷標準，且經病理診斷確診。② 納入研究前1周內未使用其他化療藥物。③ 化療前卡氏評分>60分，預計生存期在3個月以上。④ 無凝血功能障礙或嚴重感染。⑤ 患者均知曉本研究詳情并自愿參與。

排除標準：① 合并其他轉移性腫瘤或嚴重感染。② 存在心、肝、腎等重要臟器功能障礙。③ 合并精神性疾病或存在本研究所用藥物禁忌證。④ 存在嚴重并發癥無法耐受化療。

1.4 給藥方法

對照組給予新輔助化療，化療d 1，給予135 mg/m2紫杉醇注射液(海口市制藥廠有限公司，國藥準字H10980170，規格：5 ml∶30 mg)+0.9%氯化鈉注射液500 ml。先注射30 mg，若患者無過敏反應再緩慢靜脈滴注，約3 h完成。治療過程中進行心電監護。d 2給予25 mg/m2順鉑(凍干型)(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20023461，規格：20 mg/支)+0.9%氯化鈉注射液500 ml，靜脈滴注，bid，連續給藥3天。治療期間密切監測患者生命體征。3周為1個化療周期，連續4個周期。

觀察組在對照組基礎上給予西黃丸(浙江天一堂藥業有限公司，國藥準字Z19993389，規格：每20丸重1 g)，口服，3 g/次，tid，口服，連續給予12周。

1.5 觀察指標

1.5.1Th1/Th2細胞因子

于治療前后抽取患者靜脈血3 ml，分離血清，采用西門子化學發光免疫分析儀測定Th1/Th2細胞因子水平；Th1細胞因子γ-干擾素(interferon-γ，IFN-γ)、白細胞介素-2(interleukin-2，IL-2)水平；Th2細胞因子白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白細胞介素-4(interleukin-4，IL-4)水平。

1.5.2腫瘤標志物

采用雅培全自動免疫分析儀測定血清癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)與糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)水平。

1.5.3預后

隨訪兩組患者治療后6個月、12個月的復發率與生存率。

1.5.4不良反應

觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況，包括腹瀉、脫發、惡心、白細胞減少等。

1.6 臨床療效

參照《臨床腫瘤內科手冊》[6]評定。完全緩解：非目標病灶消失，腫瘤標志物復常且維持時間在1個月及以上。非完全緩解非進展：1個及以上非目標病灶持續存在和(或)腫瘤標志物超過正常在1個月及以上。疾病進展：病灶數量增多，非目標病灶發生進展或出現新病灶。總有效率=完全緩解率+非完全緩解非進展率。

1.7 統計學處理

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組總有效率(90.24%)高于對照組(73.17%)，存在統計學差異(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 n(%)

2.2 Th1/Th2細胞因子

治療前兩組患者IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-6水平無統計學差異(P>0.05)。治療后兩組患者IFN-γ、IL-2水平較治療前升高，觀察組高于對照組(P<0.05)。治療后兩組患者IL-4、IL-6水平較治療前降低，觀察組低于對照組(P<0.05)。見圖1。

2.3 腫瘤標志物CEA、CA125

治療前兩組患者腫瘤標志物CEA、CA125水平無統計學差異(P>0.05)。治療后觀察組腫瘤標志物CEA、CA125水平較治療前下降，且低于對照組(P<0.05)。見表2。

與觀察組相比，a:P<0.05圖1 兩組患者Th1/Th2細胞因子比較

表2 兩組患者腫瘤標志物CEA、CA125比較

與治療前相比，a：P<0.05

2.4 治療后6個月、12個月復發率與生存率

治療后觀察組6個月、12個月復發率低于對照組，生存率高于對照組，但兩組無統計學差異(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療后6個月、12個月復發率與生存率比較 n(%)

2.5 不良反應

觀察組有2例骨髓抑制、1例惡心嘔吐，不良反應發生率為7.32%。對照組有2例骨髓抑制、2例惡心嘔吐、3例關節疼痛、2例白細胞減少、1例血紅蛋白減少，不良反應發生率為24.39%。觀察組不良反應發生率低于對照組(χ2=4.479，P=0.034)。

3 討論

宮頸癌早期主要采用根治性手術治療，晚期宮頸癌出現大出血、貧血、尿頻尿急等癥狀，且由于病灶局部浸潤范圍大，手術治療易復發，主要采用放化療輔助治療。有研究指出[7-8]，紫杉醇聯合順鉑新輔助化療能夠降低淋巴結轉移率，在一定程度上提高遠期生存率。但順鉑在抑制腫瘤細胞的同時會對正常組織器官產生明顯的毒副作用，對患者免疫系統造成損傷。臨床研究發現[9]，癌癥患者普遍存在免疫抑制失衡，Th1/Th2 平衡向 Th2 偏移，放化療失敗與免疫抑制具有顯著相關性。細胞免疫是抗腫瘤的主要力量，免疫抑制會促進腫瘤細胞分泌免疫，且能夠逃避免疫系統的殺傷，從而使疾病惡化，抗腫瘤失敗。Th是合成多種免疫因子的淋巴細胞，在人體免疫系統發揮重要作用。董勇佔等[10]采用流式細胞儀檢測宮頸癌患者Th1/Th2細胞因子，發現分化等級越高的患者Th1下降，Th2上升得越明顯。

Th1細胞亞群分泌的IFN-γ和IL-2可刺激細胞免疫活力，抑制腫瘤細胞活力。Th2細胞亞群主要分泌IL-4、IL-6等細胞因子，參與體液免疫反應。有研究指出[11]，Th2細胞亞群細胞因子水平上升可導致腫瘤細胞免疫逃逸。Th1/Th2細胞因子失衡可使腫瘤細胞逃避免疫監視，導致病情惡化。因此，選擇合適的藥物在增強抗腫瘤效果同時能夠提高淋巴細胞免疫活性具有重要臨床意義。近年來，中藥輔助西醫治療癌癥研究愈加增多，中藥具有不良反應少、治療效果佳的優點。中醫認為，癌毒是由于氣滯、血壓、寒凝、濕阻等日久而致，應給予行氣、活血、化痰之藥。西黃丸源自《外科證治全生集》，是根據中醫辨證理論而制，主要組成為牛黃、麝香、乳香、沒藥4味中藥，具有軟堅化結、清熱解毒、消腫止痛功效。杜旦鋒等[12]研究指出，西黃丸能夠抑制腫瘤轉移，原因主要在于該藥能夠糾正荷瘤機體中的Th1/Th2平衡向Th2偏移，從而增強機體免疫。

本研究采用西黃丸聯合新輔助化療對晚期宮頸癌患者進行治療，結果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組，IL-4、IL-6水平低于對照組，IFN-γ、IL-2水平高于對照組。表明西黃丸聯合新輔助化療治療晚期宮頸癌效果確切，可有效調節Th1/Th2細胞因子失衡。原因可能在于西黃丸可增強機體免疫功能，具有抗腫瘤、抗炎等多種活性功效，因此能提高臨床療效。牛黃為君藥，歸心、肝經，具有清心開竅、消腫散結、息風化痰作用。麝香為臣藥，具有止疼散結、疏通經絡作用。現代藥理學研究表明[13]，麝香水溶性蛋白對體液免疫和細胞免疫有增強作用，麝香對離體動物癌細胞有破壞作用，具有明顯的抗腫瘤作用。乳香、沒藥能夠活血止痛、消腫生肌，與牛黃配伍能夠增強化痰散結功效。現代藥理研究表明[14]，西黃丸能夠增強記憶免疫功能，提高抗炎效果，具有良好的抗腫瘤效果。西黃丸能夠抑制腫瘤細胞增殖、生長，改善免疫功能，在肝癌、乳腺癌治療中具有明顯效果[15-16]。

相關研究已證實[17]，CEA與CA125不僅有助于宮頸癌診斷、療效觀察，且其水平變化還可提示預后情況。本研究結果顯示，西黃丸聯合新輔助化療可降低晚期宮頸癌患者血清CEA、CA125水平，效果優于單一新輔助化療。提示西黃丸能夠增強晚期宮頸癌新輔助化療治療效果，降低血清腫瘤標志物水平，與臨床研究相一致[18]。本研究還發現，觀察組治療后6個月、12個月復發率低于對照組，生存率高于對照組，但無統計學差異；觀察組不良反應發生率低于對照組，存在統計學差異。表明西黃丸聯合新輔助化療在增效同時，能夠減輕毒副反應，改善預后。

綜上，西黃丸聯合新輔助化療治療晚期宮頸癌效果較好，能夠增強細胞免疫功能，降低腫瘤標志物水平，改善近期預后，且安全性較高。但本研究隨訪時間較短，遠期復發率與生存率有待進一步研究。