艾司奧美拉唑聯合康復新液對胃潰瘍出血患者胃潰瘍黏膜愈合質量的影響

胃潰瘍是臨床上常見的消化系統疾病，出血是其常見并發癥[1-2]。胃潰瘍出血病情急驟，病死率高，因此及時采取正確有效的治療方法至關重要。目前對于胃潰瘍出血患者的常規治療包括緩解癥狀、促進潰瘍愈合、防止并發癥、預防復發，給予抑酸藥物、黏膜保護劑，根除幽門螺桿菌等。質子泵抑制劑是臨床抑酸藥物的首選，其臨床療效確切。康復新液的主要成分是多元醇類及肽類活性物質，具有加快壞死組織脫落，促進黏膜組織修復的作用[3-4]。在國內，目前康復新液已在消化系統疾病中廣泛應用，并取得了較好的療效。本研究探討了艾司奧美拉唑聯合康復新液對胃潰瘍出血患者的臨床療效，旨在為臨床尋找更好的治療方法。

1 對象與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月至2018年8月在漣水縣人民醫院接受治療的94例胃潰瘍出血患者，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組47例。對照組中男24例，女23例，年齡22～60歲，平均年齡(30.12±4.6)歲，胃潰瘍出血至就診時間為2～8 h，平均(4.93±1.76)h，體質量45～75 kg，平均(55.42±10.47)kg；觀察組中男23例，女24例，年齡22～60歲，平均年齡(30.6±5.2)歲，胃潰瘍出血至就診時間為2～8 h，平均(4.78±1.55)h，體質量45～75 kg，平均(56.42±12.21)kg。兩組的一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準和排除標準

納入標準：(1)符合《消化性潰瘍病診斷與治療規范(2013年，深圳)》[5]以及《消化性潰瘍中西醫結合診療共識意見(2017年)》[6]中的相關診斷標準；(2)入院前兩周內未接受抑酸、抗生素以及其他胃潰瘍藥物的治療；(3)患者或家屬均知情同意；(4)有能力和時間接受相應檢查，配合研究。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

排除標準：(1)妊娠期及哺乳期患者；(2)嚴重心腦血管疾病患者；(3腫瘤患者；(4)對艾司奧美拉唑、康復新液過敏或不良反應嚴重者；(5)伴幽門梗阻、穿孔、活動性大出血(出血量>500 mL)的患者；(6)伴有精神疾病或認知障礙者；(7)嚴重貧血(血紅蛋白<60 g/L)或凝血功能障礙者[7]。

1.3 研究方法

1.3.1 治療方法 兩組入院后均接受禁食、擴容、吸氧和糾正水電解質紊亂等常規治療。對照組采用艾司奧美拉唑鎂腸溶片治療(阿斯利康制藥有限公司，國藥準字H20046380，20 mg/片，每次1片，每日2次)，觀察組在對照組治療的基礎上加用康復新液(四川好醫生攀西藥業有限責任公司，國藥準字Z51021834，100 mL/瓶，每次10 mL，每日3次)，兩組的療程均為4周。胃潰瘍出血控制后，均要求患者規律飲食，合理運動，觀察患者病情及藥物不良反應，若出現嚴重不良反應或病情有較大波動者應積極給予相應治療，終止臨床實驗。

1.3.2 實驗方法 觀察兩組患者治療前后胃潰瘍愈合情況，以及胃黏膜和潰瘍周邊黏膜表面胃小凹和微血管形態，此檢查均由同一位內鏡醫師(副主任醫師)完成。分別取兩組治療前后相同部位潰瘍附近的黏膜組織，一份進行Masson和免疫熒光染色，分別測定并計算膠原纖維沉積面積和Ⅰ型/Ⅲ型膠原蛋白比值，另一份采用ELISA法測定羥脯氨酸含量。

1.4 觀察指標

1.4.1 短期止血效果比較 觀察兩組的止血時間及短期內止血效果，依據《內科學》[8]中對胃潰瘍出血患者的短期內止血效果進行評價：(1)完全止血 治療3 d，黑便及嘔血癥狀完全消失，血壓和心率均正常，胃鏡下無出血病灶；(2)基本止血 治療3 d，黑便及嘔血癥狀消失，大便顏色明顯淡化，由黑轉黃，趨于正常，血壓和心率在正常范圍內，胃鏡下出血病灶范圍減少；(3)未止血 治療3 d，黑便及嘔血癥狀無減輕，胃鏡下出血病灶無變化，嚴重者伴有失血性休克及其他循環系統衰竭癥狀。總有效率=(完全止血+基本止血)患者例數/患者總例數×100%。

1.4.2 胃鏡下潰瘍愈合情況 依據Takemoto等[9]的評估標準將臨床療效分為痊愈、顯效、有效、無效4類：(1)痊愈 潰瘍消失或形成瘢痕，無炎性反應；(2)顯效 潰瘍消失，但炎性反應無改善；(3)有效 潰瘍面積縮小超過1/2；(4)無效 潰瘍無變化或面積縮小未及1/2。總有效率為=(痊愈+顯效)患者例數/患者總例數×100%。

1.4.3 胃小凹和黏膜微血管形態改善情況 在放大內鏡(GIF-HQ290型內鏡，日本Olympus公司)下觀察胃小凹的基本形態，分為6類：A型為圓點狀，B型為線狀，C型為稀疏而粗大的線狀，D型為斑塊狀，E型為絨毛狀，F型為顆粒狀隆起或出現不規則粗亂的毛細血管[10]。其中A型多為正常胃黏膜，B型多為慢性淺表性胃炎，本文主要計算A型和B型胃小凹所占比例。微血管網分為：未見微血管網、規則微血管網、不規則微血管網、粗大微血管網[9]。其中正常胃微血管網主要表現為規則微血管網，本研究主要計算規則微血管網所占比例。

1.4.4 再生黏膜組織學成熟度 治療前和治療4周后，分別于胃鏡下取相同部位潰瘍附近的黏膜組織，對再生黏膜組織學成熟度進行評價[11]：石蠟包埋組織，Masson法染色，測定并計算潰瘍黏膜的膠原纖維沉淀面積，免疫熒光染色法測定并計算Ⅰ型/Ⅲ型膠原蛋白比值，均使用Image-ProPlus 7.0軟件進行圖像數值分析。將胃黏膜組織制成勻漿，置于-20 ℃至少24 h，2次凍融以破壞細胞膜，于4 ℃條件下離心10 min(15 000 r/min)，取上清液，按照ELISA試劑盒說明書進行實驗，測定羥脯氨酸含量。

1.5 統計學處理

2 結果

2.1 兩組的止血時間及短期止血療效比較

觀察組止血時間為(30±7.85)h，明顯短于對照組[(46.34±9.86)h]。兩組的短期止血療效比較，觀察組的完全止血率及總有效率均明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表1。

2.2 胃鏡下潰瘍愈合情況比較

治療4周后胃鏡下觀察，觀察組的痊愈率及總有效率分別為89.36%、100%，均明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組的短期止血療效比較

注：與對照組比較，aP<0.05

表2 兩組患者胃鏡下潰瘍愈合情況比較

注：與對照組比較，aP<0.05

2.3 胃小凹和黏膜微血管形態改善情況比較

治療前，放大內鏡下觀察到兩組的潰瘍附近胃小凹形態主要以C型、D型及E型為主，治療4周后觀察發現，觀察組的潰瘍附近胃小凹形態主要為A型和B型為主，對照組的胃小凹基本形態改善，但A型和B型的總例數占比明顯低于觀察組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。治療前，兩組的潰瘍附近黏膜微血管形態主要以不規則微血管網和未見微血管網為主，治療4周后觀察組的黏膜微血管形態中規則微血管網占比明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

2.4 再生黏膜組織學成熟度比較

治療4周后，觀察組的潰瘍周邊黏膜組織中膠原纖維沉積面積、Ⅰ型/Ⅲ型膠原蛋白比值、羥脯氨酸含量均顯著高于對照組，差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表5。

表3 治療4周后兩組胃小凹基本形態分布/例

注：與對照組比較，aP<0.05

表4 治療4周后兩組黏膜微血管形態分布/例(%)

注：與對照組比較，aP<0.05

表5 治療4周后兩組患者再生黏膜組織學成熟度比較()

注：與對照組比較，aP<0.05

3 討論

胃潰瘍主要是由于胃黏膜攻擊因子和防御因子失調所致，其中較主要的攻擊因子是胃酸。胃酸過度分泌會導致上消化道黏膜發生炎性反應、潰爛，嚴重時會損壞相關血管而引發出血。消化道潰瘍好發部位在胃和十二指腸，潰瘍部位穿破十二指腸動脈和胃左動脈時，可引起大量出血，甚至導致失血性休克，因而病情兇險，致死率高。目前，臨床上對于胃潰瘍出血的治療主要包括對抗攻擊因子，維持生命體征平穩，控制出血，并預防再出血。質子泵抑制劑作為臨床上常用的抑酸藥物，也是目前抑制胃酸分泌作用較強的一類藥物，在臨床使用中得到廣泛認可。對于輕中度的胃潰瘍出血患者，常規劑量的質子泵抑制劑即可達到較好的止血效果，胃鏡檢查前給予質子泵抑制劑可明顯降低出血灶級別[12-13]。奧美拉唑是一種常用的質子泵抑制劑，能特異性作用于胃壁細胞質子泵所在部位，轉化為亞酰胺，以二硫鍵與質子泵結合，抑制酶活性，阻斷胃酸分泌，對基礎胃酸和強刺激導致的胃酸均有很強的抑制作用。康復新液是一種生物制劑，主要成分為多元醇類、肽類以及氨基酸等，可促進血管新生、肉芽組織修復，改善壞死組織微循環，加速胃蛋白酶分解，抑制胃酸分泌，提高潰瘍創面愈合質量[14]。有臨床研究報道將兩者聯合使用取得了較好療效[15]。

本研究從胃鏡下超微結構變化、再生黏膜組織學成熟度等方面探討了這兩種藥物聯合使用對胃潰瘍出血患者的臨床療效。有研究表明正常組織黏膜Ⅰ型/Ⅲ型膠原蛋白比值與修復效果直接相關[16]。膠原蛋白主要包含羥脯氨酸、甘氨酸、脯氨酸，而幾乎所有羥脯氨酸均存在于膠原蛋白，約占13.4%，由此認為羥脯氨酸可作為膠原纖維沉積的定量指標[11]。本研究發現，艾司奧美拉唑與康復新液聯合治療的患者的止血時間明顯短于艾司奧美拉唑單藥治療的患者，短期止血效果、潰瘍愈合情況也均明顯優于后者；治療4周后放大內鏡下觀察到，聯合用藥的患者的胃小凹和黏膜微血管形態改善情況較單藥治療的患者更顯著；兩組的再生黏膜組織學成熟度相比較，發現治療4周后聯合用藥的患者的再生黏膜膠原纖維沉積面積、Ⅰ型/Ⅲ型膠原蛋白比值、羥脯氨酸含量均顯著高于艾司奧美拉唑單藥治療的患者。

綜上所述，艾司奧美拉唑聯合康復新液治療胃潰瘍出血患者，可顯著提高再生黏膜組織成熟度，改善胃潰瘍黏膜愈合質量，治療胃潰瘍出血的療效

確切，臨床上值得推廣。本研究也存在不足：樣本量較少，隨訪時間較短，未進一步隨訪觀察胃潰瘍出血的復發情況。今后將在臨床研究中擴大樣本量、延長隨訪時間，觀察艾司奧美拉唑聯合康復新液治療是否可降低胃潰瘍出血患者的復發率。