聚乙二醇干擾素α-2a聯合替諾福韋治療HBV/HCV重疊感染患者的療效及影響因素分析

目前乙型肝炎病毒(HBV)感染及丙型肝炎病毒(HCV)感染在全球范圍內呈流行趨勢，已逐漸成為嚴重威脅人類健康的主要傳染病[1]。隨著人們生活方式的改變，臨床上HBV/HCV重疊感染的現象變得十分普遍，當患者出現HBV/HCV重疊感染時，可促進慢性肝病的進展及癌變[2]。有研究指出，與單純感染HBV或HCV的患者相比較，重疊感染患者的肝細胞及肝功能損傷更為嚴重，重疊感染還將顯著升高患者發生肝硬化及肝細胞癌的風險[3]。HBV與HCV之間并沒有交叉免疫作用，因此在對HBV/HCV重疊感染患者的治療過程中，要同時監測HBV和HCV的轉陰情況，以便更大程度地清除患者體內的HBV和HCV，從而降低甚至阻斷進一步發展成為各種慢性肝病及癌變的風險[4]。本研究選取66例HBV/HCV重疊感染患者，分別采用替諾福韋單藥及替諾福韋聯合聚乙二醇干擾素α-2a這兩種治療方案，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年10月至2018年12月四川省巴中市中心醫院收治的66例HBV/HCV重疊感染患者作為研究對象，按隨機數表法分為研究組和對照組，每組各33例。

納入標準：(1)治療前HBV-DNA、HCV-RNA定量檢測水平均≥6 lg copy/mL；(2)入組前無相關抗病毒治療史；(3)入組前6個月內未應用可能影響機體免疫功能的相關藥物；(4)年齡為20～65歲；(5)患者及家屬均知情并簽署同意書。

排除標準：(1)合并人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者；(2)合并其他類型肝炎病毒感染者；(3)合并腎、肺、心等臟器功能不全者；(4)合并精神異常者；(5)合并肝硬化失代償期者；(6)哺乳期或妊娠期女性；(7)有干擾素使用禁忌證者。

對照組共33例，年齡為20～65歲，平均年齡(41.9±1.6)歲，其中男性24例，女性9例；研究組共33例，年齡為20～65歲，平均年齡(42.1±1.7)歲，其中男性22例，女性11例。兩組患者的性別、年齡差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法

對照組應用替諾福韋(由成都倍特藥業有限公司生產，國藥準字H20163436)治療。每日1次，每次300 mg，飯后溫水送服，6個月為1個療程，共2個療程[5]。

研究組應用替諾福韋聯合聚乙二醇干擾素α-2a(由廈門特寶生物工程股份有限公司生產，國藥準字S20160001)治療。替諾福韋的用法及用量與對照組相同。聚乙二醇干擾素α-2a 1周1次，每次180 μg，皮下注射，6個月為1個療程，共2個療程[6]。

1.3 觀察指標

觀察比較兩組治療后6個月、12個月時HBV-DNA及HCV-RNA的轉陰情況。觀察比較兩組治療前及治療后12個月時丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、谷氨酰轉肽酶(GGT)、總膽紅素(TBil)水平變化。在治療前及治療后12個月時，取兩組12 h空腹靜脈血約4 mL，應用全自動生化分析儀對兩組的肝功能指標進行檢測。觀察比較兩組治療前及治療后12個月時HBV-DNA和HCV-RNA的定量水平變化。在治療前及治療后12個月時，取兩組12 h空腹靜脈血約4 mL，使用熒光探針技術分別檢測兩組患者HBV-DNA、HCV-RNA的定量水平。觀察兩組在治療過程中的不良反應發生情況。觀察影響HBV/HCV重疊感染患者療效的相關因素。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 兩組治療后6個月、12個月時HBV-DNA及HCV-DNA的轉陰情況

治療后6個月時，兩組的HCV-RNA轉陰率差異無統計學意義(P>0.05)；治療后12個月時，研究組的HCV-RNA轉陰率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后6個月和12個月時，研究組的HBV-DNA轉陰率均高于對照組，差異均有統計學意義(P均<0.05)。詳見表1。

2.2 兩組治療前及治療后12個月時的肝功能指標變化

治療前，兩組的GGT、AST、ALT、TBil水平差異均無統計學意義(P均>0.05)。治療后12個月時，研究組的GGT、AST、ALT、TBil水平均低于對照組，差異均有統計學意義(P均<0.05)。詳見表2。

表1 兩組治療后6個月、12個月時HBV-DNA及HCV-RNA的轉陰情況/例(%)

注：“—”表示無數據

表2 兩組治療前及治療后12個月時的各項肝功能指標變化()

注：與同組治療前相比，aP<0.05；與對照組治療后相比，bP<0.05

2.3 兩組治療前及治療后12個月時HBV-DNA及HCV-RNA的定量水平變化

治療前，兩組的HBV-DNA及HCV-RNA定量水平差異均無統計學意義(P均>0.05)。治療后12個月時，研究組HBV-DNA及HCV-RNA的定量水平均低于對照組，差異均有統計學意義(P均<0.05)。詳見表3。

2.4 兩組在治療過程中的不良反應發生情況

兩組在治療過程中的不良反應發生情況差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表4。

2.5 影響HBV/HCV重疊感染患者療效的相關因素

依據兩組接受治療前的一般資料及相應治療后的轉陰情況，分析影響HBV/HCV重疊感染患者療效的相關影響因素。結果提示，性別、平均年齡、治療前的HBV-DNA及HCV-RNA定量水平是影響HBV/HCV重疊感染患者療效的相關獨立因素，詳見表5。

表3 兩組治療前及治療后12個月時HBV-DNA及HCV-RNA的定量水平變化()/lg copy·mL-1

注：“—”表示無數據

表4 兩組在治療過程中的不良反應發生情況/例

注：“—”表示無數據

表5 影響HBV/HCV重疊感染患者療效的相關多因素分析結果

3 討論

替諾福韋是屬于單磷酸腺苷的一種無環核苷(酸)類似物，與臨床上常用的阿德福韋酯十分相似[7]。替諾福韋的作用機制主要是通過在細胞中被磷酸化，形成帶有藥理活性的代謝性產物——替諾福韋二磷酸，其可以使患者體內的病毒DNA復制而產生競爭性的阻滯作用，是目前臨床上抗病毒效能較強的藥物，且耐藥屏障較高[8]。歐盟委員會(EC)和美國食品藥品管理局(FDA)分別在2008年4月和8月批準替諾福韋在其轄區內可用于進行相關的抗病毒治療，替諾福韋被推薦為臨床一線抗病毒用藥[9]。研究證實，替諾福韋對肝硬化及乙型肝炎患者均具有較好的遠期療效，且安全性較高[10]。有國外研究表明，替諾福韋在治療出現核苷酸類藥物(如阿德福韋酯、拉米夫定等)耐藥反應的患者時，其抗病毒效果同樣顯著，且患者耐受性較好，不良反應較少[11]。

干擾素屬于一種糖蛋白類物質，是機體在響應不同病毒等刺激因素時分泌的[12]。干擾素目前已廣泛應用于免疫調節、抗纖維化、抗病毒及抗腫瘤治療等。在治療HBV/HCV重疊感染患者時，干擾素可以與機體的肝細胞膜接觸，在細胞中生成一種具有特異性的蛋白類物質[13]。此外，干擾素還能夠提高機體中T淋巴細胞水平，從而有效清除肝細胞中的肝炎病毒。但干擾素在臨床上治療肝炎時，對血藥濃度的要求較高，必須使血藥濃度持久穩定才能達到理想的抗病毒效果。傳統干擾素的臨床半衰期較短，同時在患者體內維持有效血藥濃度的時間也較短，在用藥后24 h左右，機體中干擾素的血藥濃度就會降至低水平[14]。聚乙二醇干擾素α-2a通過將聚乙二醇與干擾素α-2a進行共價結合，既能夠有效增加相對分子質量，還能形成新的分支組織結構，延長機體的吸收時間，增加其在患者機體中的穩定性，延長半衰期及有效血藥濃度持續時間，從而增強其在肝臟中的抗病毒效果，提高臨床療效。

對于HBV/HCV重疊感染的患者，單一使用干擾素或核苷酸類藥物進行抗病毒治療時，因患者體內存在兩種病毒，其相互作用會直接影響藥物療效，應答率顯著低于單獨感染HBV或HCV的患者[15]。因此，選擇半衰期更長的聚乙二醇干擾素α-2a聯合替諾福韋進行抗病毒治療，可提高對重疊感染患者的臨床療效。本研究結果顯示，治療后研究組的轉陰率及肝功能指標均優于對照組(P均<0.05)，提示聚乙二醇干擾素α-2a聯合替諾福韋能顯著提高HBV/HCV重疊感染患者的臨床療效。

綜上所述，應用聚乙二醇干擾素α-2a聯合替諾福韋治療HBV/HCV重疊感染患者，可顯著提高患者的HBV-DNA及HCV-RNA轉陰率，改善患者的肝功能指標；治療前，患者的HBV-DNA及HCV-RNA的定量水平越低，預示藥物對患者的療效越理想。