布洛芬注射液治療急性發熱患者的經濟學評價

魏國旭 朱 賀 韓 晟,*

發熱是由于致熱原在機體中導致發熱中樞釋放介質，進而引起人體體溫調節中樞發生功能障礙所致[1]。正常人的體溫相對恒定，腋窩溫度的正常值范圍為35.5～37.0 ℃，腋窩溫度高于37.3 ℃可認為有發熱[2]。急性發熱是發熱的一種，是指體溫急劇升高，通常≥39.0 ℃[3]。發熱的病因主要分為感染因素和非感染因素，以感染因素占絕大部分。一項回顧性研究顯示，在病因明確的發熱患者中80%以上患者是由感染引起[4]。

發熱作為臨床常見癥狀，導致了一定的經濟負擔。一項納入1 139 例門診患者的國內研究顯示，門診發熱患者最常見的病因是上呼吸道感染和支氣管炎，發熱門診患者平均費用159.74 元，藥費占73.5%，肺炎費用最高（505.82 元）[5]。另一項研究納入了1 382 例住院患者，結果顯示，上呼吸道感染占首位，急性闌尾炎次之，住院平均時間為17.3 d，日均住院費用為34.2～209.2 元[6]。

布洛芬是臨床常用的非甾體解熱鎮痛藥物，其 作用機制為通過抑制環氧酶活性而減少前列腺素合成，由此減輕因前列腺素引起的組織充血、腫脹，降低周圍神經痛覺敏感性。布洛芬注射液作為布洛芬新的給藥途徑的產品，經國內外臨床研究證實其療效顯著、安全性較高[7-8]。目前國內外尚未發表任何關于布洛芬注射液的經濟學評價研究，因而本研究旨在針對布洛芬注射液治療急性發熱患者進行經濟學評價，為臨床實踐、政府決策提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究的目標人群為急性發熱患者，年齡18～65 歲，男女不限；體溫≥39.0 ℃（口腔），病程≤7 d；無靜脈輸注障礙；預計住院時間≥24 h。

1.2 分析方法

本研究從醫療保健系統角度出發，采用回顧性研究設計，基于布洛芬注射液的國內Ⅲ期臨床研究的研究路徑，構建決策樹模型，對布洛芬注射液的成本和產出進行評價。

1.3 干預方案

干預方案依據臨床研究分為試驗組（A 組）和對照組（B 組）。A 組：布洛芬注射液（成都苑東生物制藥股份有限公司，4 ml：0.4 g）；B 組：安慰劑。

1.4 分析模型

根據臨床試驗的研究設計和隨訪路徑，利用Treeage Pro 構建短期決策樹模型，見圖1。模型從治療方案開始，依次考慮了如下機會節點：4 h 末患者是否達到主要療效指標（體溫低于38.3 ℃），4～24 h是否一直維持體溫低于38.3 ℃，24 h 末患者體溫是否低于38.3 ℃，患者是否進行應急治療。該決策樹模型一共分為14 條決策路徑，分別計算每一條路徑的成本和健康產出，按照路徑概率進行加權，最終計算出兩組的人均成本和健康產出。

1.5 數據評價

1.5.1 成本參數本研究僅考慮直接醫療成本，包括退熱藥品成本，以及退熱治療后患者體溫下降未達標而進行應急治療成本。布洛芬注射液的藥品規格為4 ml：0.4 g×1 支/盒，價格采用全國所有中標省份的平均中標價57.60 元/盒，用藥劑量為臨床研究平均使用劑量，用藥時間依據模型模擬對應的時間。根據臨床研究報告，應急治療主要為采用解熱藥物治療，因而模型中僅考慮次均藥品花費，具體數值采用文獻[5]報道數據117.48 元/次。

1.5.2 轉移概率參數模型中使用的所有轉移概率參數均來自于臨床研究。采用轉換公式將臨床研究中匯報的發生率轉換成轉移概率，轉換公式P=1－exp（－rt），t為時間間隔，r為事件發生率，P為該時間段內狀態之間的轉移概率。關鍵參數：4 h 時治療有效率（治療4 h 時患者體溫降至38.3 ℃以下的概率）：A 組84%，B 組30%；4～24 h 維持有效率（治療4～24 h 患者體溫一直維持在38.3 ℃以下的概率）：A 組63%，B 組57%。

1.5.3 效用參數健康效用值是計算質量調整生命年時所用的生命質量調整權重，通常為0～1 的數值。由于缺乏國內生命質量研究，因而采用國外已發表的相關文獻[9]數據進行近似估計。模型中將健康狀態確定為3 種：發熱狀態：患者體溫一直處于≥38.3 ℃狀態，該狀態患者效用值最低，效用值為0.555 2；正常狀態：患者體溫一直處于＜38.3 ℃狀態，該狀態患者效用值最高，假設為1；中間狀態：患者體溫未能一直維持＜38.3 ℃狀態，該狀態患者效用值處于上述兩種狀態效用值之間，因無相關研究，因而假設其為發熱狀態和正常狀態的均值0.777 6。

1.5.4 支付意愿閾值在藥物經濟學分析中，評價增量成本-效用比（incremental cost utility ratio，ICUR）是否可以接受，需要引入一個閾值λ，即如果ICUR 小于λ，則研究組的方案是可取的，反之不可取。中國目前還沒有關于質量調整生命年（quality adjusted life year，QALY）價值的統一標準，根據WHO 關于藥物經濟學評價的推薦意見，在ICER 小于3 倍人均國內生產總值（GDP）時，增加的成本可接受[10]。因而本研究采用2018年全國3 倍人均GDP 作為ICUR 的閾值λ。由于本研究研究時限較短，因而采用質量調整生命日（quality adjusted life day, QALD）作為產出指標，同時對支付閾值進行相應折算。國家統計局統計數據顯示，2018年GDP為900 309 億元，2018年末中國大陸總人口（包括31 個省、自治區、直轄市人數和中國人民解放軍現役軍人，不包括香港、澳門特別行政區和臺灣省以及海外華僑人數）139 538 萬人[11]，因而估算2018年人均GDP 為64 521 元。本研究的單位產出指標為QALD，因而本研究λ 為193 562/365=530 元/QALD。

1.6 敏感性分析

圖1 布洛芬注射液的決策樹模型

本研究采用了單因素敏感性分析和概率敏感性 分析。單因素敏感性分析僅將單一參數在可能的區間內進行變動，以此評估其對最終結果的影響；概率敏感性分析采用蒙特卡羅（Monte Carlo）模擬方法，同時變動模型重要參數，以此評估綜合性影響。

2 結果

2.1 兩組成本-效用比較

基于決策樹模型的基線分析結果顯示，A 組與B組比較人均成本更高，產出更高，ICUR 小于支付意愿λ，增加的成本處于可接受范圍，因而A 組具有經濟學優勢。見表1和圖2。

2.2 單因素敏感性分析

在單因素敏感性分析中，一次分析僅改變一個關鍵變量值，然后考察分析結果的變化情況。進行單因素敏感性分析的假設前提條件是所考察變量的變化獨立于其他變量。本研究假設圖中所示變量相互獨立，假設所有變量的變化區間為均值±25%。結果顯示，布洛芬的劑量和單價是影響最大的變量，所有變量變化后的波動區間均小于λ，因而支持基線結果的穩健性。

2.3 概率敏感性分析

當研究中有多個不確定性參數時，每個參數的分布及各參數之間的關系可能較復雜，用單因素或多因素分析很難處理。概率敏感性分析的優勢便可以體現出來：1）可同時考慮多個不確定性因素的變化對于結果的影響；2）可幫助決策者方便地做出在單位健康產出的不同支付意愿閾值下的最優決策。研究基于蒙特卡羅模擬方法，對模型進行了1 000 次模擬，每一次模擬均可得到對應的增量成本和增量效用數值，再結合支付意愿分析治療方案具有成本-效用的概率。概率敏感性研究結果顯示，當λ 為530 元/ QALD 時，A 組具有成本-效用的概率為99.1%，見圖4。成本-效用可接受曲線顯示，當支付意愿λ＞110 元/QALD 時，A 組具有經濟學的概率大于50%，見圖5。

表1 兩組患者成本-效用比較

圖2 兩組患者成本-效用比較

圖3 單因素敏感性分析暴風圖

3 討論

圖4 成本-效用分析散點圖

圖5 成本-效用可接受曲線

本研究從衛生保健體系角度，基于布洛芬注射 液國內Ⅲ期臨床研究，構建了短期決策樹模型，評價了布洛芬注射液與安慰劑組的成本和產出。基線分析結果顯示，布洛芬注射液與安慰劑比較的ICUR小于中國3 倍人均GDP 的支付意愿，因而其增加的成本可以接受，具有經濟學優勢。敏感性分析結果證實極限研究結果穩健。

經過前期文獻檢索，發現國內外并未發表任何關于布洛芬治療發熱的經濟學評價，因而本研究是首次對布洛芬注射液的經濟學優勢進行評價，在一定程度填補了研究空白。本研究采用了短期決策樹模型對于急性發熱的病程進行了模擬，核心的數據來源于布洛芬注射液國內Ⅲ期的隨機臨床研究報告，隨機化的臨床研究設計嚴謹、控制嚴格，內部效度高，而且模型采用的其他大部分數據來源于公開發表的文獻，因而本研究結果的可信度和科學性較高。

布洛芬屬于非甾體抗炎藥物，臨床主要用于減輕中度疼痛，布洛芬通過抑制白細胞活動及溶酶體釋放，降低局部周圍神經對緩激肽等致痛物質的痛覺敏感性，減少組織沖動，從而起鎮痛作用。布洛芬注射液于2009年6月在美國上市，主要用于輕、中度疼痛的治療以及中、重度疼痛阿片類的輔助用藥[12-13]。布洛芬注射液與口服制劑比較具有顯著性差異，可直接進入血液循環，不經胃腸道，無首關消除，可迅速達到作用濃度，療效更加可靠，還有利于減輕胃腸道不良反應。

受制于數據和方法的局限性，本研究僅分析了布洛芬注射液短期成本和產出，并未進一步探討長期的影響；效用指標對于成本-效用分析至關重要，不同國家人群對于相同健康狀態的偏好可能會有一定區別，本研究采用的效用數據來源并非中國，因此會給研究結果帶來一定偏倚。藥物經濟學研究應該是一個動態的研究過程，因而這些不足也可為后續研究提供借鑒。