青少年高尿酸血癥和痛風的流行現(xiàn)狀、病因及臨床特征

陳莉惠 綜述 陳海冰 審校

上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，上海 200233

尿酸是人體嘌呤代謝的終產(chǎn)物，主要由細胞代謝分解的核酸和其他嘌呤類化合物以及食物中的嘌呤經(jīng)分解代謝而來。血尿酸水平受多種因素影響，包括性別、年齡、飲食結(jié)構(gòu)(高嘌呤食物如肉類、海鮮、動物內(nèi)臟、濃的肉湯等)、生活方式、某些藥物、全身疾病、腎臟濾過功能、嘌呤代謝、尿酸合成酶的活性。近年來高尿酸血癥的發(fā)病有明顯年輕化趨勢，因此了解青少年高尿酸血癥/痛風的特征及與成人高尿酸血癥/痛風之間的區(qū)別對于預防和治療青少年高尿酸血癥及可能相關(guān)的疾病有十分重要的意義。

1 流行現(xiàn)狀

青少年尿酸水平及患病率與成人存在差異。KUBOTA等[1]的研究顯示，1～15歲兒童血尿酸水平進行性升高，13歲以后男性和女性尿酸水平出現(xiàn)顯著性差異。中國天津地區(qū)4 073名學齡前兒童，平均患病年齡為(5.6±0.8)歲，高尿酸血癥總體患病率為10.1%[2]，其中高尿酸血癥診斷為血尿酸水平＞310μmol/L。美國青少年高尿酸血癥患病率約10%，接近成人。針對美國青少年(12～17歲)進行的三次全國代表性調(diào)查[3]的結(jié)果顯示，青少年高尿酸血癥患病率分別為12.1%、8.6%和10.9%，其中青少年高尿酸血癥診斷標準參考成人：男性＞7.0 mg/dL，女性＞5.7 mg/dL。泰國北部689名青少年高尿酸血癥患病率為19.6%[4]。韓國第七屆韓國國民健康與營養(yǎng)檢查調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，1 256名青少年高尿酸血癥患病率為9.4%[5]。中國地區(qū)受地域的影響，青少年高尿酸血癥患病率差別較大，部分地區(qū)高于成人。馬美紅等[6]對10 446名年齡在12～18歲之間青少年的臨床資料進行了回顧性分析，高尿酸血癥男生患病率為44.6%，女生患病率為23.6%。雍雪蓮等[7]的研究中，5 296名湖北高校大學生群體的高尿酸血癥患病率為15.43%，其中男生患病率為28.30%，女生患病率為1.72%。陳新春等[8]對唐山市人民醫(yī)院兒科就診治療的1 039例4～15歲兒童青少年的研究顯示，高尿酸血癥總檢出率為13.5%(135/1 000)，其中男性為12.3%(69/560)，女性為15.0%(66/440)。

在發(fā)達國家和沿海地區(qū)，痛風的患病率比世界其他地區(qū)高，其中最高的是太平洋國家，痛風的發(fā)病率＞10%。北美和西歐的痛風患病率為1%～4%；但發(fā)展中國家的大部分地區(qū)沒有數(shù)據(jù)[9]。韓國痛風患病率從2007年的3.49/1 000(3.48～3.51)到2015年的7.58/1 000(7.55～7.60)[10]。LIU等[11]對2000—2014年6個關(guān)于痛風研究的Meta分析數(shù)據(jù)顯示，中國大陸地區(qū)痛風的患病率為1.1%(95%CI：11.9%～14.6%)，發(fā)病分布相對分散。痛風的發(fā)病主要集中于沿海和經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)，提示生活和飲食習慣可能與痛風發(fā)病率有關(guān)，沿海地區(qū)人民愛吃海鮮和喝啤酒[12]。兒童/青少年痛風患病率低，目前尚缺乏具體流調(diào)數(shù)據(jù)[9]。

2 病因

飲食在痛風和高尿酸血癥的發(fā)展中起重要作用。過多嘌呤和核酸蛋白的攝入會增加尿酸含量。其他原發(fā)性高尿酸血癥/痛風的病因有嘌呤代謝異常和腎臟排泄尿酸減少。尿酸合成和排泄過程中基因異常引起的尿酸高通常發(fā)病較早。與成人不同，青少年高尿酸血癥/痛風需要考慮遺傳性因素。

嘌呤合成過程中酶的缺陷會引起尿酸的升高。磷酸核糖焦磷酸合成酶1(PRPS1)活性增加[13]、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)的缺乏[14]、葡萄糖-6-磷酸酶缺失(G-6-P)[15]、糖原脫支酶缺乏[16]以及次黃嘌呤氧化還原酶的活性增加[17]均會引起尿酸生成增多，從而導致高尿酸血癥。HUANG等[18]首次在中國家庭中HPRT外顯子3上發(fā)現(xiàn)突變c.143G＞A(p.R48H)。

腎臟排泄過程中基因異常也可引起青少年尿酸排泄減少。UMOD基因、REN基因和HNF-1β基因突變可導致家族性青少年高尿酸性腎病，因尿酸排泄降低，引起高尿酸血癥、痛風[19]。王倩等[20]報道了1例由尿調(diào)制素(UMOD)基因外顯子3的雜合突變而導致家族性青少年高尿酸血癥腎病(FJHN)的家系，患者表現(xiàn)為年幼發(fā)病、顯著性高尿酸血癥、關(guān)節(jié)炎和痛風石。與尿酸轉(zhuǎn)運蛋白相關(guān)的基因SLC2A9(GLUT-9)、SLC22A12(hURATl)、SLC22A11等也可影響尿酸從腎臟的排泄從而增加血尿酸水平[21]。ABCG2基因功能障礙可導致早發(fā)性痛風，是早發(fā)性痛風的主要原因[22]。RIVERA-PAREDEZ等[23]在墨西哥兒童中也證實了SLC2A9、ABCG2與高尿酸血癥發(fā)病風險相關(guān)。其他遺傳病如甲基丙二酸血癥以及唐氏綜合征等均可引發(fā)青少年兒童高尿酸血癥[24-25]。

除了遺傳性因素外，繼發(fā)性高尿酸血癥更好發(fā)于青少年。一些兒科常見疾病如小兒胃腸炎、呼吸道感染、哮喘、發(fā)紺型心臟病均可引起血尿酸升高，另外腎臟疾病導致尿酸排泄降低，最終均可引發(fā)高尿酸血癥[26]。ZHANG等[27]首次報道了一例青少年慢性尿崩癥引起痛風的病例，尿崩癥引發(fā)痛風可能是由于腎臟受損導致腎臟排泄尿酸減少。藥物主要通過增加尿酸重吸收和/或降低尿酸分泌來提高血清尿酸水平，如利尿劑、抗結(jié)核藥物等，化療藥物使用期間，可能會發(fā)生腫瘤溶解綜合征，導致高尿酸血癥[28]。除此之外，血液系統(tǒng)疾病如急性淋巴白血病等，也可由于腫瘤溶解綜合征導致尿酸生成過多[29]。

3 臨床特征

一項來自臺灣的研究探討了青少年痛風的臨床特征[30]，其結(jié)果顯示青少年痛風患者中有家族史的比例比對照組高1.9倍(44.3%vs23.8%，P＜0.000 1)。其中，青少年痛風患者中父親有痛風病史的超過50%。同時，尿酸生成增多導致青少年高尿酸血癥的比例也高于中年，青年痛風患者中,尿酸生成增多型的比例為32.1%，而中年痛風患者中的比例為28.4%(P＜0.000 1)。

呂海霞[31]研究顯示，與成人不同，青少年高尿酸血癥患者中高血壓和高血糖的比例，與青少年非高尿酸血癥者之間沒有顯著性差異。青少年高尿酸血癥與腎內(nèi)晶體沉積及血管內(nèi)膜點狀強回聲具有相關(guān)性。青少年高尿酸血癥患者雖無關(guān)節(jié)癥狀但可能已經(jīng)出現(xiàn)關(guān)節(jié)及關(guān)節(jié)外病變。

李謙華等[32]對2013—2017年中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院風濕免疫科連續(xù)住院的36例痛風患者的臨床資料進行了分析，發(fā)現(xiàn)30歲前起病的年輕痛風患者血尿酸水平及腎小球尿酸負荷重，可能與肥胖和尿酸排泄功能相對降低有關(guān)。陳新春等[8]對唐山地區(qū)1 039例4～15歲兒童青少年的分析結(jié)果表明體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、甘油三脂是唐山地區(qū)兒童青少年尿酸水平的影響因素；而年齡、BMI、甘油三脂是該地區(qū)兒童青少年高尿酸血癥的影響因素。REIS等[33-34]對巴西南部一個學校2 335名、年齡在7～17歲的學生進行的兩項橫斷面研究也分別顯示高尿酸血癥與超重、血壓升高相關(guān)。

SUN等[35]的研究檢測了24例有癥狀高尿酸血癥青少年的尿酸鹽結(jié)晶情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在有癥狀高尿酸血癥的21/24(87.5%)青少年中觀察到尿酸鹽晶體沉積，其中第一跖趾關(guān)節(jié)(MTP)關(guān)節(jié)和跟骨最多見(5/24，20.8%)，而且大部分位于關(guān)節(jié)周圍的軟組織(肌腱/肌腱附著點/肌腱末端)中。而LU等[36]的研究中發(fā)現(xiàn)，青少年痛風患者最常見的痛風發(fā)作部位是腳踝，而不是腳趾，最常見的第一次痛風石發(fā)生部位是手指，而不是腳趾。有痛風石的青少年痛風患者體質(zhì)量指數(shù)和血清尿酸鹽水平顯著高于無痛風石患者。與健康患者相比，青少年痛風患者顯示出顯著異常的血脂譜和肝或腎功能受損。此外，青少年痛風石患者比中年發(fā)病患者更容易出現(xiàn)合并癥和腎功能不全。強孚勇等[37]對41例青少年痛風患者臨床資料進行了初步分析，青少年組BMI、估算腎小球濾過率(eGFR)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)以及血尿酸水平顯著高于成年組，首發(fā)關(guān)節(jié)為踝關(guān)節(jié)的比例高于成人，而第一跖趾關(guān)節(jié)首發(fā)比例低于成年組。痛風家族史同樣是青少年組高。

青少年痛風發(fā)作部位除了常見部位，還可見于一些罕見部位。WU等[38]報道了一例脊柱受累的16歲患者，雖然脊柱并沒有任何臨床表現(xiàn)，但骨盆CT掃描結(jié)果顯示存在占位性病變，涉及脊柱左側(cè)L5～S1水平，后來活組織檢查顯示這是一種尿酸鹽晶體，雙能CT結(jié)果也確認為脊柱中的尿酸鹽晶體。

與成人相比，青少年高尿酸血癥和痛風患者的陽性家族史比例更高，尿酸生成增多導致高尿酸血癥的比例高于成人，且多繼發(fā)于先天性酶缺陷，或胃腸炎、呼吸道感染、腎臟疾病、腫瘤等疾病。同時，青少年患者更容易出現(xiàn)合并癥和腎功能不全，病情更加嚴重。

4 結(jié)語

對于青少年高尿酸血癥與痛風的患者，應(yīng)盡早明確患者是否存在遺傳疾病以及白血病等惡性疾病，以便早期治療。此外，由于青少年患者更容易出現(xiàn)合并癥和腎功能不全，因此治療應(yīng)注意保護腎功能，預防或延緩腎衰竭的發(fā)生。