半乳糖凝集素-3 在心肌梗死后心室重構中作用的研究進展

劉彩紅，張 倩，張立娟，王 媛，劉黎青

心肌梗死后的心室重構是心肌受損或心臟負荷增加導致心室的形狀、大小及組織結構等發生變化，能夠進一步損害心臟功能，影響發病率和死亡率的心血管疾病。 最新研究顯示，半乳糖凝集素-3(galectin-3，Gal-3)可反映心肌細胞的活性，與心血管疾病密切相關，或將成為輔助心臟疾病診斷的新指標[1-3]。 2014年中國心力衰竭診斷和治療指南提出Gal-3 為判斷心力衰竭及其預后的評價標準[4]。Gal-3作為一種新的炎癥反應和心肌纖維化的生物標志物，在心肌梗死及心力衰竭發生發展過程中的機制尚在探索中。 本研究從心肌梗死后心室重構機制、Gal-3 結構和功能、Gal-3 在心室重構中的作用及針對Gal-3 的治療措施作一綜述，旨在為臨床診斷和防治心肌梗死后心室重構提供理論支持。

1 心肌梗死后心室重構的病理過程

1.1 心室重構的概念 心室重構是導致心力衰竭的主要病理基礎，其病理變化主要包括血管新生，心肌細胞肥大、凋亡，心肌細胞外基質沉積，胚胎基因及蛋白質的再表達等[5]。 心室重構不僅嚴重損害心肌功能，還會造成肺、腎、肝等其他器官的病理改變[6]，嚴重影響患者預后。

1.2 影響心室重構發生的因素

1.2.1 心肌細胞的自噬和凋亡 心肌梗死后，氧化應激狀態激活，對線粒體的結構、功能產生影響，啟動心肌細胞的自噬和凋亡[7-8]。 自噬在心肌缺血時可以起到保護作用，但過度持久的自噬會破壞細胞器和內環境穩定加重心肌的損傷程度[9-10]；細胞凋亡是梗死區心肌細胞主要死亡形式，心肌細胞凋亡的意義既體現在心肌梗死范圍的擴大，亦體現在啟動心室重構[11]。

1.2.2 炎性因子的作用 心肌梗死后，免疫機制激活，大量白細胞積聚于梗死區域，導致血流減慢，微循環障礙，誘發心肌細胞的膠原沉積，引起心肌細胞間質纖維化和膠原沉積[12]，導致心室重構。

1.2.3 血流動力學改變 心肌梗死后，為了維持心臟功能的正常，非梗死區心肌必須代償梗死區心肌的功能，使室壁應力的不均一性增高、收縮功能減弱、心室整體擴張和扭曲，加重血流動力學障礙[13]，引發心室重構。

1.2.4 神經內分泌系統的激活 影響心室重構的神經內分泌系統主要包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統和交感神經系統。 血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)可促進細胞凋亡，誘發心肌細胞合成蛋白質及心肌成纖維細胞生成的膠原增加；而醛固酮在心肌重塑和血管重塑方面具有不依賴AngII 的獨立功能，可單獨作用于心肌，激發心肌合成膠原，誘導心室重構[14]。 心肌梗死后，SNS 系統激活，兒茶酚胺濃度升高，促進血管收縮，增加心臟負荷導致心室重構[15]。

2 Gal-3 與心室重構

2.1 Gal-3 的結構和分布 Gal 屬于凝集素超級家族中的一分子，在真菌、昆蟲、海綿動物、脊椎動物及病毒中都可以發現它們的存在。 其中Gal-3 是唯一的脊椎動物半乳糖凝集素，首次發現是在巰基乙酸引起的小鼠腹腔巨噬細胞中以細胞抗原-2 的形式，故又叫Mac-2 抗原[16]。 Gal-3 主要存在于細胞質，少量存在于細胞核和線粒體，或者以非經典途徑的方式分泌到細胞膜表面，通過作用于細胞表面受體和跨膜糖蛋白引起不同細胞功能的信號通路[17]。

2.2 Gal-3 的功能 Gal-3 是心臟疾病中新出現的生物標志物[18]，是由巨噬細胞分泌產生，主要通過介導巨噬細胞的浸潤和纖維母細胞的激活，參與細胞凋亡、粘附、增殖、遷移及炎癥應答等病理生理過程[19]。 其結合點位于心肌成纖維細胞和細胞外基質中，可與細胞表面受體糖蛋白相互作用，導致心肌成纖維細胞增殖和Ⅰ型膠原蛋白的增加，還能通過基質金屬蛋白酶和其抑制劑來減少細胞外基質中成分的降解，加重心室重構[20]。有研究表明[21-22]，在心力衰竭的患者中，心功能分級越大，Gal-3 表達水平越高，且Gal-3 與心力衰竭患者的心室重構、預后相關性大。

Gal-3 存在于心臟、肝臟、腎臟及胰臟等組織中，正常情況下呈低表達，病理狀態下，其表達水平會明顯升高。 Gal-3 參與了眾多器官的纖維化過程。 蘇林紅等[23]實驗研究發現，Gal-3 在肝纖維化組織中呈高表達。 Mackinnon 等[24]研究發現，用基因或者藥物抑制Gal-3 能夠預防大鼠的肺纖維化。 Calvier等[25]通過用醛固酮喂養大鼠誘導血管纖維化發現，Gal-3 基因敲除的大鼠血管未發生纖維化，而野生型大鼠發生了嚴重的血管纖維化。 Yu 等[26]在對大鼠實施主動脈縮窄術造成大鼠心肌纖維化和心室重構的過程中發現，Gal-3 基因敲除的大鼠比普通野生型大鼠心肌纖維化的程度顯著降低。 另有研究發現[27]，將Gal-3 基因敲除的大鼠單側輸尿管結扎造成阻塞后能夠抑制腎臟的纖維化進程。

2.3 Gal-3 與心室重構 Gal-3 可通過多種途徑引發心室重構。 如可通過β-Smad3 通路激活巨噬細胞及心肌成纖維細胞，促使其合成并分泌大量I 型和III 型膠原蛋白，造成細胞外基質過度沉積，引起心肌纖維化，最終導致心室重構[28]。 或以非經典途徑的方式分泌到細胞間質，激活細胞周期蛋白D1，導致細胞骨架蛋白和I 型膠原沉積，引發心室重構。何東升等[29]經過選用人工微創主動脈弓縮窄的方法創立壓力超負荷心力衰竭小鼠模型，并且應用實時熒光定量PCR 法檢測小鼠心肌組織Gal-3 表達的情況，結果發現Gal-3 可能在壓力超負荷狀態所誘發的心力衰竭小鼠中參與心室重構。 張躍華等[30]通過對家兔進行前降支結扎造成心肌梗死模型，6 周后檢測mRNA 的表達和蛋白含量發現，心肌梗死后大鼠與假手術組大鼠相比Gal-3 的mRNA 表達和蛋白含量明顯增加。 Hashmi 等[31]通過觀察心肌梗死后小鼠在不同時間節點上Gal-3 的表達情況發現，在心肌梗死早期梗死區Gal-3 的表達即有所提高，而后向周邊區的非梗死區擴展。 Sanchez-Mas等[32]研究發現心肌梗死后大鼠心肌梗死區域Gal-3基因表達明顯增加。 Cui 等[33]比較了在射血分數保留型心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)患者中Gal-3 和可溶性ST2(sST2)的診斷價值，結果顯示Gal-3 表達明顯升高，而sST2則無明顯變化。 sST2 和Gal-3 均能預測心臟疾病的發生，但只有Gal-3 在預測HFpEF 中有明顯優勢。Meijers 等[34]發現，大鼠和小鼠在發生心肌梗死后梗死區和非梗死區Gal-3 表達均增加，且可通過抑制Gal-3 的表達來減緩心肌梗死后的心室重構，證實了Gal-3 是參與心肌梗死后心室重構的重要因素。

2.4 相關治療措施對Gal-3 的表達水平影響 康琪等[35]通過冠狀動脈結扎術建立心肌梗死大鼠模型發現，心肌梗死后大鼠血漿中的Gal-3 的表達水平顯著增高，應用辛伐他汀治療可降低Gal-3 的蛋白表達，改善心室重構。 周艷等[36]通過對不同類型冠心病患者的研究發現，其血清中Gal-3 含量均有不同程度的升高，而服用瑞舒伐他汀的患者Gal-3水平明顯降低。 以上研究表明他汀類藥物可通過降低Gal-3 的表達減緩心室重構。 潘婷婷等[37]發現，使用螺內酯可以降低心肌梗死后大鼠心肌Gal-3 的表達。 信業久等[38]研究顯示，心肌受損后Gal-3 基因表達和蛋白表達均上調，應用卡托普利后可抑制Gal-3 的表達，減緩心室重構。 另有研究發現[39]，β-腎上腺素能受體活性的增強是決定Gal-3 循環濃度和心臟表達的決定因素，使用拮抗劑可逆轉這一作用，減緩心室重構的進程。

3 總結與展望

心肌梗死后心室重構是導致心力衰竭的主要病理基礎，及時、準確的識別和診斷，有效的抑制心肌纖維化進程、逆轉心室重構，對改善患者的預后有重要意義。 Gal-3 作為心臟疾病中新的生物標志物，與其他傳統心力衰竭標志物不同的是，可直接參與到心力衰竭的病理生理過程中，誘發心肌纖維化和心室重構。 加深對Gal-3 的研究對診斷心室重構及心力衰竭具有重要的意義，在治療上可從降低Gal-3的表達或抑制其基因表達方面出發。