帕金森病步態障礙的研究進展

郭煒杭綜述， 許二赫審校

1 背 景

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)作為較為常見的中樞神經系統退行性疾病，除了運動遲緩、靜止性震顫、肌張力增高和姿勢平衡障礙外，還存在著步態障礙，嚴重影響了PD患者的生活質量和獨立生活能力。帕金森病步態障礙的發病機制目前仍不是完全明確，現有的研究主要集中在PD患者的運動自動化能力下降、多巴胺能通路受損和膽堿能通路受損，現有的治療主要包括藥物治療、手術治療和物理治療。本文將主要圍繞帕金森病步態障礙的發病機制進行詳細綜述。

帕金森病是目前中樞神經系統退行性病變中發病率僅次于阿爾茨海默病排名第二的疾病，在高收入國家中的發病率可達14/10萬，65歲以上人群甚至可達160/10萬[1]，臨床表現包括運動癥狀和非運動癥狀，運動癥狀主要是靜止性震顫、運動遲緩、肌強直、姿勢障礙和步態障礙等，非運動癥狀主要包括感覺障礙、自主神經功能障礙和精神癥狀等。跌倒是帕金森病的主要危險，給患者帶來很多的生活不便，以至于影響患者的生活質量[2]，嚴重時需長期臥床，誘發墜積性肺炎、褥瘡、深靜脈血栓等疾病，導致患者死亡。

Nutt等[3]將步態障礙分為3個水平：低級水平，主要是由于周圍感覺運動神經功能障礙，例如前庭神經損害、脊髓后索損傷、神經肌肉接頭疾病、肌源性疾病等，臨床表現為步態不穩、醉酒步態等；中級水平，病變位于二級神經中樞及傳導束，常見有肌萎縮側索硬化、偏癱、帕金森病等，臨床上表現為慌張步態、偏癱步態、小腦共濟失調步態等；高級水平，主要是由于皮質及皮質下功能障礙引起，例如額顳葉癡呆、阿爾茨海默癥等，常常呈額葉相關性步態失調、謹慎步態等。就帕金森病而言，起初的步態異常模式對于左旋多巴有效，是一種中級水平的步態障礙，但是隨著疾病進展，左旋多巴效果逐漸變差，甚至無效，此時的帕金森病步態障礙可歸類于高級水平步態障礙。下文將主要就帕金森病步態障礙的發病機制進行綜述。

2 帕金森病步態障礙的發病機制

帕金森病的步態異常可分為兩個階段：早期階段和中晚期階段。早期主要表現為雙手擺動幅度減少，步態變異性增高，如步長、步行時間改變等。早期改變提示與步態動作的自動化過程受損有關，步態的自動化需要感覺運動紋狀體的支持，而PD患者的紋狀體功能障礙，自動化過程受損，原本自動化的步行過程變為注意力的控制行為，雙重任務測試也證明了這一點[4]。健康的受試者中，行走是由皮質和皮質下過程控制的[5，6]。皮質下的過程是自動的、快速的、不易受外界干擾的，因而健康的人可以輕而易舉的在雙重任務下保持步態的一致性。而PD患者皮質下的基底節環路功能受影響，無法自如的行走，因而行走需要皮質或認知的控制以及持續地關注，有限的注意力被分散導致PD患者在雙重任務中表現為步態變異性增大[6～8]。

隨疾病進展，步態變異性也會增加，而中晚期則會進展為凍結步態、慌張步態。凍結步態(freezing of gait，FOG)的表現是突然的行走停止，伴有患者描述為雙腳如同粘在地面上，難以抬起。FOG在晚期帕金森病中非常常見，其中該癥狀在Hoehn-Yahr4期的患病率>90%[9]，但是在早期患者中也有發生[10]。而慌張步態則較為典型，表現為行走時軀干不自主的前傾，為避免跌倒步伐變得細小快速。目前慌張步態的分類較為雜亂，比較明確的分為兩類：(1)由于步長縮短而引起的步速節律增快；(2)姿勢不穩引起的前沖碎步[11]。以上兩種步態均會顯著增高跌倒風險，故需要定期評估并加以干預。

凍結步態的病理生理機制較為復雜，目前還不是十分清楚，現有的綜述文章[12]提示可能和以下幾點有關：(1)PD中的多巴胺相關損傷在感覺運動紋狀體中最嚴重，導致抑制性GPi/SNr過度激活，進而向腦干和丘腦運動區發送強烈的GABA能投射，從而破壞步態的有效處理；(2)聯合紋狀體和額頂葉皮質在病程早期相對幸免，使PD患者可以通過目標導向行為(根據結果調整行為)調節步態。結果步態過程轉變為非自動化過程，容易受到干擾，額外的任務會陣發性地破壞步態控制；(3)超直接通路可能是由于增加反應干擾，激活GPi/SNr，同時也干擾涉及自動步態調節的小腦處理；(4)跨競爭但互補的運動、認知和邊緣皮質-基底節環路加工可能導致競爭輸入之間的交互對話，并進一步耗竭多巴胺能的步態相關感覺運動紋狀體，從而破壞步態；(5)黑質外病變影響步態的注意力代償，導致左旋多巴抵抗的凍結發生，尤其是隨著PD進展。

2.1 多巴胺能通路與PD步態障礙 大腦中主要的多巴胺能通路包括：(1)中腦皮質通路，由中腦被蓋區投射到前額葉皮質；(2)中腦邊緣系統通路，又稱獎賞徑路，連接中腦腹側被蓋區和前腦基底核內的紋狀體，由中腦邊緣系統投射到伏隔核；(3)黑質紋狀體徑路，由中腦黑質投射到紋狀體；(4)結節漏斗徑路，由下丘腦核(弓狀核和室周核)投射到垂體[13]。與步態障礙關系較為密切的是黑質紋狀體徑路，黑質紋狀體存在反饋環路，參與調控直接通路，而帕金森病是一種黑質紋狀體去神經支配綜合征，導致直接通路功能障礙，皮質活動下降，運動減少，肌張力增高。

PD患者基底節的多巴胺濃度降低導致了基底節的中樞整合能力下降，因而影響了上述功能，導致了早期的步態異常階段，與此同時，多巴胺替代治療在早期可以獲得較為顯著的療效，也是因為多巴胺濃度降低，帶來的代償性多巴胺受體濃度增大，這個效果大概能持續3～5 y，也就是所謂的“蜜月期”；隨著疾病的進展，多巴胺替代治療的效果逐漸減弱，與多巴胺受體濃度下降以及其他因素有關[14]。

有關中腦邊緣系統，最近的研究發現，焦慮抑郁等情緒問題可能也會影響到步態[15]。Nieuwboer等[16]提出邊緣系統可能與凍結步態的發生有關。已經有研究發現，抑郁有時和PD患者的中軸癥狀有關[17]。另一項研究發現[18]，當暴露于產生虛擬現實環境的焦慮時，PD患者的凍結發作顯著增多。與無焦慮的情況相比，焦慮時的步長變異性也更大。在Kincses等的一項研究中發現，在PD患者和健康受試者中進行目標導向的運動任務評估，指標主要為步速、步頻、步長等，結果發現，抑郁組在雙重任務中步幅和步頻明顯受影響[19]。

此外，影像學上的證據也支持邊緣/基底節環路可能與凍結步態有關[20，21]。至于藥物治療方面，步態變異性增加和凍結步態通常在最開始對左旋多巴有效，左旋多巴能改善前進后退的步態變異性，但對于雙支撐時間(雙腳接觸地面時間)無明顯影響[22]，且隨著時間推移，效果漸差[23]，甚至在一些患者中左旋多巴會誘導凍結的發生[24]。單胺氧化酶B(Monoamine oxidase B，MAO-B)抑制劑可以減少凍結的發生[25]，但是多巴胺受體激動劑似乎增加了凍結發生率[26]，金剛烷胺的數據不是很一致[27～29]，兒茶酚胺氧甲基轉移酶(Catecholamine-O-methyltransferase，COMT)抑制劑則是改善左旋多巴的藥物濃度波動，可能有效[30]。

由于多巴胺功能的減退，導致皮質-基底節-丘腦-皮質回路功能障礙，藥物治療在早期頗有成效，但是長久使用漸漸變得無效，甚至產生一些副作用，如運動障礙和精神癥狀[31]。而腦深部刺激術成為治療藥物難治性帕金森病的主要手段。丘腦底核腦深部電刺激術(Deep brain stimulation of subthalamic nucleus，STN-DBS)和蒼白球內側部腦深部電刺激術(Deep brain stimulation of globus pallidus interior，GPi-DBS)是目前針對帕金森病步態障礙較為常用的手術方式，但是仍不能很好的控制凍結步態[32，33]。STN-DBS能夠影響帕金森步態障礙的某些方面，尤其是運動幅度，其效果(不重疊但相加)與左旋多巴相似。然而，在某些情況下，手術無法明確改善步態，或者在植入幾年后，可能會逐漸惡化[34]。改善步態的機制可能與以下兩點有關：調節參與運動準備和執行的皮質區域從而改善步態；調節蒼白球-黑質向參與運動模式產生的腦干區域的投射，并且可能同時在多個(例如，皮質和腦干)水平發揮作用[35]。GPi-DBS與之類似，在機制方面仍未完全明確。

2.2 膽堿能通路與PD步態障礙 乙酰膽堿作為最早被發現的神經遞質，最初主要被認為是阿爾茨海默癥相關的主要遞質，在AD的早期即出現了膽堿能神經元的變性，導致與認知相關的功能減退，進而出現癡呆等表現，并因此出現了膽堿酯酶抑制劑來改善認知，大量證據證明有一定的效果[36]。在PD中膽堿能神經元一樣起到了很重要的作用，尤其是在步態和平衡控制上，對此已經有了較為詳盡的綜述[37]，該作者從藥理學、影像學、電生理學三個方面綜述了膽堿能在步態、平衡和跌倒中的作用，結論支持膽堿能功能對于步態方面有改善作用，這也與PD的變性過程相符，推測可能是因為早期PD主要是多巴胺能神經元變性，中晚期非多巴胺能神經元逐漸變性減退，使得早期的PD步態僅出現少許變異性增加，而中晚期則會步態嚴重受影響，出現慌張步態甚至凍結。

中樞神經系統的膽堿能投射主要如下：基底前腦膽堿能系統，包括內側隔核、Broca斜角區、meynert基底核和無名質，主要投射至前額葉皮質、丘腦和紋狀體；腦干膽堿能系統，包括腳橋核(pedunculopontine nucleus，PPN)和外側被蓋核，投射到丘腦、腦干和小腦；膽堿能紋狀體中間神經元，調節多巴胺能和谷氨酸能通路[37]。以下將就這三條通路進行闡述。

2.2.1 基底前腦系統 有研究發現，步長與步長變異性與膽堿能功能相關，步長被認為是依賴認知功能的步態特征[38]，當使用注意力線索補償時，步長參數得到了明顯的改善[39]。這表明了膽堿能所支配的認知功能對步態的直接作用，而另一項隊列研究發現，在更晚期的PD患者中，似乎對于步態的介導并不完全通過認知功能，提示了步態功能相關的通路較為復雜[38]。認知功能主要與基底前腦膽堿能系統有關，較差的步態表現與新皮質膽堿水平相關，而與丘腦乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)無關，印證了高級水平步態障礙的機制[38，40]。

注意力受損作為認知缺陷的一種表現在步態障礙中也有較為重要的地位，Stuart等[41]通過檢查掃視頻率來探索注意力與步態障礙和視覺障礙的關系。由于掃視頻率需要注意力的分配，通過監測掃視頻率的改變可以間接得知注意力的改變，該研究通過PD患者和同年齡的對照組進行比較，發現真正影響步態的并不是視覺障礙而是注意力障礙。通過外部線索，PD患者可繞過運動控制區和基底節來完成行走任務，進行雙任務行走時，步態參數同樣也受到影響(步速減慢、步長較短、雙支撐時間延長)。此外，2014年的一篇薈萃分析[42]提到了外部的感官線索(包含聽覺、視覺、語言指令、組合線索等)對于PD步態有改善作用。適當的感覺線索的有利影響有兩種解釋，一種是由于多巴胺的耗竭導致的基底節感覺整合功能下降，這對步態和平衡至關重要，而感覺線索則強化了整合功能；另一種則是復雜或多任務執行時，外部線索可以將注意力集中于行走上，正如上文所述，注意力在步態視覺認知方面均有較為重要的作用。

2.2.2 腦干膽堿能系統 至于腦干膽堿能系統，一些證據表明，在PD患者中，PPN的膽堿能和非膽堿能神經元都會退變，但是膽堿能的退變更為顯著[43，44]。而PPN在運動方面有以下功能：(1)PPN與GPi、黑質網狀層和STN互相有聯系，間接影響丘腦-皮質環路；(2)PPN下行投射到網狀脊髓通路，影響中軸運動；(3)PPN膽堿能和谷氨酸能神經元投射到黑質致密部，外側被蓋核投射到腹側被蓋區，PPN-外側被蓋核復合體通過獎賞動機機制影響運動行為[45]。結合PD患者該處的退變情況，似乎給PD患者步態障礙的治療帶來的希望，但是結果不是十分令人滿意，在動作遲緩、強直、震顫、多巴胺減藥方面未獲得公認獲益的同時，對凍結步態的影響也差異較大[46]。也有一些報告稱，對減少跌倒和改善姿勢平衡障礙有一定幫助[47]。總之，PPN在PD步態障礙中應有一定的作用，但是目前的研究還不是很透徹，導致治療應用上沒有得到較好的收益，加上腦干處的手術有一定風險，該手術的實施需要進行充分的評估。

2.2.3 紋狀體膽堿能中間神經元 紋狀體膽堿能中間神經元與運動控制、獎賞依賴性和聯想可塑性有關[48，49]，雖然其在控制紋狀體輸出方面的研究還不是很清楚，但是有研究推測其參與多巴胺終末激活γ-氨基丁酸釋放從而抑制紋狀體的輸出[50]，這可能與步態異常有關。

綜上所述，PD的步態早期表現為步態變異性增加，雙手擺動減少等輕微表現，主要和多巴胺能神經元變性相關，主要是影響了殼核后部的紋狀體感覺運動區的功能，導致的運動自動化不能，早期的注意力控制行為較好的代償了該功能。中晚期的慌張步態、凍結步態則是在多巴胺能神經元嚴重變性的情況下，伴有非多巴胺能神經元的退行性病變，這些也解釋了多巴胺替代治療在早期有較為良好的表現，而在晚期則對于步態的治療微乎其微，因為病理生理改變上影響步態的不再僅僅是多巴胺能還有膽堿能等，這為未來的步態治療提供較為可行的治療策略。