內鏡下乳頭球囊擴張治療膽總管結石的研究進展

膽總管結石（Common bile duct stones，CBDs）是內鏡醫生在臨床上普遍遇到的問題。膽石病是膽道手術治療的主要原因[1]。5%～12%的膽囊切除術患者同時出現CBDs[2]。有報道如果發現CBDs應去除，以減少隨著時間的推移出現并發癥的風險[3]。國外一項研究[4]納入了3 969例CBDs患者，選取其中594例患者進行隨訪，結果顯示，25.3%的CBDs患者出現并發癥（胰腺炎、膽管炎或膽管梗阻），發生并發癥的可能性隨著CBDs大小的增加而增加。目前未經治療的CBDs發生并發癥的風險尚不清楚，但可能高于報道的風險；膽管炎、胰腺炎或梗阻性黃疸等嚴重并發癥可能在沒有預先警告癥狀的情況下發生[5]。保守的方法只考慮針對手術或內鏡下CBDs摘除風險高的患者。

1 內鏡下乳頭球囊擴張術（EPBD）

近年來，隨著消化內鏡的不斷發展，內鏡治療CBDs逐漸取代外科手術成為膽道取石的首選，它具有術后并發癥少、創傷小、保留了膽道解剖的完整性、術后恢復快等優點。內鏡下十二指腸乳頭括約肌切開術（Endoscopic sphincterotomy，EST）和內鏡下乳頭球囊擴張術（Endoscopic papillary balloon dilation，EPBD）是內鏡取石中最常用的兩種術式，EST是切斷括約肌增加流出道的大小從而達到取石的目的，然而，其存在如出血和穿孔等手術相關風險，尤其是在年輕患者中，術后膽管炎和膽管結石的復發率大大增加[6]。EPBD是1982年Staritz等[7]提出的一種替代EST治療CBDs的方法。它是通過一個可擴張的球囊擴張壺腹口而不進行EST。EPBD的優點是既允許取石，又保留了括約肌的功能，減少了出血和穿孔等并發癥[8]。然而一項美國多中心隨機研究[9]將EPBD與EST進行比較，發現EPBD較EST有更高的術后胰腺炎的發生率，甚至出現了患者死亡的情況，在這項研究之后，EPBD被西方國家置于次要地位，僅用于肝硬化、凝血功能障礙和透析患者。

2 奧狄括約肌（SO）

SO是位于十二指腸的第二部分，由肌肉纖維組成。SO在十二指腸外側壁呈結節狀突起，在胰膽管的十二指腸內和壁內均含有肌纖維[10]，內鏡取石術后SO的功能是影響術后并發癥發生的重要因素。目前的研究表明EPBD較EST有更高的術后胰腺炎的發生率[11]，這可能和EPBD保存了部分SO的功能有關。與EST相比，EPBD對SO的損傷較小。EPBD可保留部分SO功能，但保存的部分SO功能反而阻止了取石術后結石碎片的自發通過，從而導致CBDs的早期復發[12，13]。有研究顯示，保留SO功能的患者CBDs復發率明顯高于喪失SO功能的患者（15% vs 5%）[12，14]。雖然CBDs的復發與多種危險因素有關，包括膽管擴張、大結石、乳頭旁憩室、膽結石、棕色結石、碎石術的使用等,然而，Tsai等[15]的研究中，綜合評比了各種因素，其中術后SO壓力小于10mmHg是唯一可以降低術后結石復發的因素。EST使SO功能永久性喪失，雖然其降低了早期術后胰腺炎的發生率，但長遠來看，其發生膽道感染和膽管結石復發的概率較EPBD明顯升高[16]。EPBD術中對SO影響最大的兩個因素就是球囊擴張時間和球囊直徑。

3 球囊直徑

臨床上常用的球囊直徑有0.8、1.0、1.2、1.4、1.5、2.0cm，小球囊即球囊直徑≤1.0cm，大球囊為球囊直徑≥1.2cm，不同術者對術中球囊大小的選擇各不相同，但大多數術者建議球囊擴張的最大直徑不能超過遠端膽總管的直徑[17]。小球囊在擴張過程中，為了避免術后并發癥，逐級擴張球囊尤為重要，球腰部維持最大球囊直徑2～3s后需立即停止擴張；大球囊擴張時要緩慢，避免發生出血或穿孔，當球腰部達到球囊容量的80%時，需立即停止擴張。目前國內研究認為EPBD術中以10mm的擴張球囊擴張十二指腸乳頭相比于15mm的擴張球囊可以更有效降低術后并發胰腺炎的風險[18]。因此大多數EPBD都傾向選擇擴張直徑≤10mm的球囊進行，對于直徑大于10mm結石的取出2003年Ersoz等[19]提出了內鏡下乳頭狀大球囊擴張術（endoscopic papillary large balloon dilatation，EPLBD），克服了EPBD技術的這一局限性，他們使球囊擴張至12～20mm，成功切除了90%的大結石。EPLBD是EPBD的延伸，它是用一個大直徑的球囊產生一個更大的膽管開口促進結石取出。EPLBD的目的是簡化大或困難膽管結石的取出，而不增加EST或EPBD單獨的不良反應。EPLBD最初是在標準球囊或EST取石失敗后使用的一種技術，但近年來，大切口的EST帶來的不良后果越來越被術者重視，EPLBD逐漸被用于一個小的EST之后，或者沒有EST直接用大的球囊擴張，以達到減少大切口的EST帶來的風險。最近對EPLBD的研究表明EPLBD與EST在結石清除方面具有相似的效果，與單獨EST相比，EPLBD具有整體不良事件和胰腺炎發生率較低的優點[20]。在Rosa等[21]的一項研究中，EPLBD完全清除CBDs的成功率為95.6%。EPLBD的應用彌補了既往小球囊在CBDs中的不足。

4 EPLBD中額外的EST是否必要

EPLBD是手術困難的CBDs的一個很好的選擇，它有兩種應用方法，一種是單純的大球囊擴張，另一種是球囊擴張聯合一個小切開，從理論上講，單純EPLBD較聯合EST更方便，更容易在肝硬化或抗血小板藥物使用等高風險出血患者中進行[22，23]。而EST+EPLBD可以提供一個更大的流出道，可以更方便地取出CBDs，以減少完全摘除結石所需的手術時間和內鏡治療次數；兩者各有優勢，因此關于額外的EST是否必要的說法各不相同。最近，Liu等[24]進行了一個Meta分析，比較了單獨應用EPLBD和EPLBD聯合EST對大和（或）多個CBDs患者的初始成功率、機械碎石（mechanical lithotripsy，ML）使用頻率、總操作時間和術后胰腺炎（Post-ERCP pancreatitis，PEP）發生率以及其他術中和術后的不良事件，結果顯示在初始成功率、手術總時間、ML使用頻率、PEP發生率方面，兩者差異無顯著性，兩組出血率、穿孔率及內鏡后膽管炎發生率均較低。他們的研究并沒有得出兩者誰更要優先選擇的結論。而另一項來自Park等[25]的研究表明，EST+EPLBD較單純EPLBD更容易取出CBDs。這與Liu等[24]的研究結果有一定差異，Liu等給出的解釋是EPLBD本身可能更方便執行，但可能需要更多的額外操作來進行總的CBDs清除，但這些操作不是先前EST。總之，我們目前能得到的結論是，對于出血風險高且解剖結構改變的患者來說，EPBD或EPLBD無EST優于EST或聯合技術，對于具有較大和（或）多個CBDs的普通患者，無論是否有EST，EPLBD在療效和安全性上至少與EST或EPBD相同或優于EPBD[26]。

5 球囊擴張時間

臨床常用的EPBD擴張時間有即刻、20s、1min、3min、5min，大部分擴張時間都在1min左右，雖然先前提倡的是較短的擴張時間（≤1min）。但現在的觀點認為足夠的擴張時間是EPBD成功及減少術后并發癥的保證。ESGE指南[27]建議EPBD的持續時間應超過2min，因為長時間的EPBD（＞1min）優于短時間的EPBD（≤1min），具有較好的短期療效。在國外的一項隨機對照試驗（RCT）[28]中，5minEPBD使括約肌松動程度大于1minEPBD，從而顯著降低了EST（7.1% vs 19.8%）使用和PEP的發生（4.8% vs 15.1%）。有研究表明[28，29]，短時間的EPBD后不充分的括約肌擴張增加了EPBD不能成功取石的風險，限制了括約肌周圍內容物的體積擴張，加重了EPBD后乳頭水腫對胰腺口的壓迫，從而增加了PEP的風險。國外有研究[29]表明PEP的風險與EPBD的擴張時間成反比關系，短時間的EPBD顯著增加PEP的發生風險，而長時間EPBD的PEP風險不高于EST；EPBD＞1min的ERCP后并發癥發生率低于EST，因為PEP的風險與EST相當，但出血的風險較小。對EPBD和EST進行比較后的Meta分析顯示[29]，在早期不良事件方面，EPBD長擴張時間優于短擴張時間的EPBD，甚至優于EST。這可能是由于在相對較長的時間里，經EPBD充分擴張十二指腸乳頭可促進隨后的取石程序，并減輕對壺腹的損害[30]。

6 機械碎石術（ML）與EPBD擴張時間

Hakuta等[30]在早期的研究中提出，與2minEPBD相比，15secEPBD的PEP發生率更低，他們提出了15secEPBD的潛在有效性，但隨后的研究表明，5minEPBD可將PEP的風險降低到EST的低水平[31]；因此，Hakuta又評估了他們傳統的15secEPBD和5minEPBD對治療CBDs的安全性和有效性。結果表明與以前的研究相比[30]，5min EPBD并沒有降低PEP，5min EPBD組的手術時間比15secEPBD組長8min，5min組與15sec組間PEP發生率差異無統計學意義（8.3% vs 8.9%），也沒有降低早期不良事件的總發生率，但5minEPBD后，減少了ML的使用，改善了一次性完全取石的前景，而ML作為一個術后結石復發相關的密切因素，是否能間接降低術后并發癥的發生，Hakuta的研究并未闡明。針對這一問題，我們又查閱了相關文獻，有研究表明ML與結石復發密切相關,結石復發的風險增加可能是由碎石碎裂產生的微小殘留結石碎片、淤泥所造成的，這些碎片促進了隨后的結石形成[32]。正如先前所述，EPBD后由于足夠的擴張而形成一個寬的乳頭開口，可以促進結石的清除，而且可以減少對ML的需要。Kuo等[33]的研究向我們進一步闡明這一問題，與1minEPBD相比，5minEPBD相對安全，再發膽總管結石等肝膽并發癥的風險相對較小，同時減少了ML的使用，減少膽總管結石的再發。因此，較長的擴張時間可以降低EPBD術后并發癥的發生，原因可能是相對充分擴張的乳頭促進結石的完全取出，減少了機械碎石術的需要。

總之，EPBD在解決CBDs上是有一定的優勢，前提是要選擇合適的球囊，同時要保證足夠的擴張時間；EPLBD的出現彌補了既往EPBD的不足，它的有效性目前已經得到了初步肯定，額外的EST是否必要仍需進一步驗證；在術后并發癥方面，在保證球囊大小和擴張時間合適的情況下，EPBD早期高并發癥發生率可以得到改善；術后并發癥原因到底是EPBD本身，還是擴張不充分導致ML或其他操作的使用率增高所致仍需驗證；因此，現在應該重新評估EPBD的風險和有效性，并適當加以利用。