35例妊娠期結核性胸膜炎患者臨床診療結果分析

劉琳

妊娠期結核病以繼發性肺結核、血行播散性肺結核、結核性胸膜炎、淋巴結結核最為多見[1-3]。妊娠期結核病如不及時診治或處理不當，將會直接危害母嬰健康甚至危及生命，在世界范圍內，以結核病為主的感染性疾病占孕產婦非產科原因死亡的28%[4]。筆者回顧性分析35例妊娠期結核性胸膜炎患者的臨床資料，總結診治的特殊性，為臨床診療提供參考。

資料和方法

一、 臨床資料

收集2011年3月至2018年12月在解放軍總醫院第八醫學中心全軍結核病研究所住院診治、出院后進行隨訪的35例妊娠期結核性胸膜炎患者的臨床資料，包括一般資料、臨床表現、胸部超聲及影像學檢查資料、胸腔積液檢測結果、外周血及痰標本檢測結果、病理檢查資料、妊娠結局、治療及轉歸、隨診情況等。35例患者中，13例經超聲引導下胸膜活檢組織病理學結果符合結核病而確定為確診病例，22例根據結核性胸膜炎臨床診斷標準確定為臨床診斷病例。患者年齡20～41歲，平均(27.60±5.45)歲。早期妊娠結核性胸膜炎6例(17.1%)，中期妊娠結核性胸膜炎16例(45.7%)，晚期妊娠結核性胸膜炎12例(34.3%)，產褥期結核性胸膜炎1例(2.9%)。其中1例晚期妊娠(入院時孕29周)結核性胸膜炎患者為體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)術妊娠者。左側胸腔積液18例(51.4%)，右側胸腔積液13例(37.1%)，雙側胸腔積液4例(11.4%)。同時并發肺結核14例(40.0%)，均為繼發性肺結核(2018年5月以后結核性胸膜炎歸入肺結核[5])，無并發肺外結核者。35例患者均為初治，既往無結核病史，有明確肺結核患者接觸史1例(患者丈夫患活動性肺結核)。妊娠后發病34例(97.1%)，其中妊娠期發病33例，產褥期發病1例；確診結核性胸膜炎后妊娠1例(2.9%)。34例妊娠后發病患者發病時間(從患者出現癥狀至我院住院時間)8～60 d，中位時間22 d。早期自然流產1例，早期人工流產5例，中期引產13例，繼續妊娠至分娩15例，產褥期發病1例。均為單胎妊娠。所有患者HIV檢測為陰性。

二、診斷方法

1.結核性胸膜炎和繼發性肺結核診斷標準：按照中華醫學會編著的《臨床診療指南：結核病分冊》[6]的標準進行診斷。

結核性胸膜炎確定診斷：胸腔積液培養發現結核分枝桿菌或胸膜病變病理診斷為結核病變。

結核性胸膜炎臨床診斷符合以下幾點：(1)有發熱或乏力、盜汗、納差等結核中毒癥狀，有呼吸困難或咳嗽、咳痰、胸痛等呼吸道癥狀。(2)胸部超聲或胸部影像學檢查發現胸腔積液。(3)采用Light標準[7]判斷患者的胸腔積液為滲出液，胸腔積液腺苷脫氨酶>40 U/L。(4)外周血T-SPOT.TB檢測或結核分枝桿菌抗體檢測結果陽性。(5)抗結核藥物治療后臨床癥狀改善、胸腔積液吸收。

結核性胸膜炎疑似患者符合以下任何一項：(1)胸部超聲或胸部影像學檢查發現游離胸腔積液，采用Light標準[7]判斷患者的胸腔積液為滲出液。(2)胸部影像學檢查發現存在于胸腔任何部位的局限積液，吸收緩慢者常并發胸膜增厚粘連。

2.妊娠分期：從末次月經第1日開始計算，平均280 d(40周)為妊娠期。13周末之前稱為早期妊娠，第14～27周末為中期妊娠，第28～40周末為晚期妊娠，產褥期結核病亦為妊娠結核病[8]。

3.胸部超聲及影像學檢查：入院后35例患者均進行了胸部彩色多普勒超聲檢查。繼續妊娠至分娩的15例患者中有3例患者入院前已行胸部CT檢查，1例患者入院前已行胸部X線攝影(簡稱“胸片”)檢查，余11例患者治療后行胸部彩色多普勒超聲復查直至分娩后再行胸部CT檢查；擬終止妊娠的18例患者中6例入院前已行胸部CT檢查，余12例入院后即行胸部CT檢查。早期自然流產的1例和產褥期發病的1例患者入院后即進行了CT檢查。

4.胸腔積液檢測：35例患者中，24例行胸膜腔穿刺抽液術，3例患者因大量胸腔積液行胸腔置管引流術，8例患者因胸腔超聲檢查提示胸腔積液量少(超聲提示胸腔液性暗區最大深度<2 cm，入院前均已在外院抽取胸腔積液并行常規生化檢測)未行胸膜腔穿刺抽液術。27例患者的胸腔積液做了常規及生化檢測，采用Light標準[7]判斷患者的胸腔積液是否為滲出液。18例患者做了胸腔積液涂片抗酸染色檢測，5例患者行胸腔積液結核分枝桿菌快速培養(BACTEC MGIT 960)檢測，15例患者行胸腔積液結核分枝桿菌核酸檢測；21例患者行胸腔積液結核抗體檢測，9例患者行胸腔積液結核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)檢測，14例患者行胸腔積液細胞病理學檢測。

5.外周血及痰標本檢測：30例患者行外周血結核抗體檢測，18例患者行外周血T-SPOT.TB檢測，14例患者做了痰涂片抗酸染色檢測，4例患者行痰結核分枝桿菌快速培養(BACTEC MGIT 960)檢測，7例患者行痰結核分枝桿菌核酸檢測。

6.超聲引導下胸膜活檢：14例疑似患者均做了超聲引導下胸膜活檢術(均無手術禁忌證)，術前均簽署患者知情同意書。14例患者的胸膜活檢標本均做了組織病理學檢查及抗酸染色檢查。

結 果

一、妊娠期結核性胸膜炎患者的臨床表現

35例患者中出現發熱29例(82.9%)，呼吸困難27例(77.1%)，咳嗽20例(57.1%)，乏力17例(48.6%)，盜汗17例(48.6%)，胸痛14例(40.0%)，納差10例(28.6%)，咳痰9例(25.7%)。

二、胸部超聲及影像學表現

35例患者胸部超聲檢查均發現胸腔積液，伴有明顯胸膜增厚(胸膜厚度≥3 mm)18例，胸腔積液見分隔20例。胸部CT及胸片檢查(包括外院)： 14例發現肺內斑片狀影、結節狀影，其中，左肺4例，右肺3例，雙肺7例；14例中有4例發現空洞影。

三、胸腔積液檢測結果

1.胸腔積液生化常規檢測結果：27例患者白細胞計數405×106/L～6030×106/L，單核細胞分類0.82～0.99，總蛋白(35.0～53.9)g/L，胸腔積液蛋白/血清蛋白>0.5，乳酸脫氫酶(259～1729) U/L，腺苷脫氨酶(40.2～91.3) U/L。27例患者的胸腔積液均為滲出液。

2.胸腔積液病原學檢測結果：18例胸腔積液抗酸染色檢測、5例胸腔積液結核分枝桿菌快速培養、15例胸腔積液結核分枝桿菌核酸檢測結果均為陰性。

3.胸腔積液結核抗體及T-SPOT.TB檢測結果：21例胸腔積液結核抗體檢測10例陽性(47.6%)；9例胸腔積液T-SPOT.TB檢測3例陽性(33.3%)。

4.胸腔積液細胞病理學檢測結果：14例報告可見淋巴細胞、間皮細胞，未見腫瘤細胞。

四、外周血及痰標本檢測結果

1.痰病原學檢測結果：14例痰涂片抗酸染色結果中1例陽性(7.1%)；4例痰結核分枝桿菌快速培養均為陰性；7例痰結核分枝桿菌核酸檢測1例陽性(14.3%)。

2.外周血結核抗體及T-SPOT.TB檢測結果：30例外周血結核抗體檢測20例陽性(66.7%)；18例外周血T-SPOT.TB檢測13例陽性(72.2%)。

五、胸膜活檢-病理結果

14例超聲引導下胸膜活檢-病理檢查有13例符合結核診斷，表現為干酪樣壞死、肉芽腫病變；另1例報告為纖維組織慢性炎癥；14例胸膜活檢組織均行抗酸染色，其中8例(57.1%)抗酸染色陽性，6例陰性。

六、確診患者及臨床診斷患者

通過上述各項檢查確診結核性胸膜炎13例(37.1%)；臨床診斷為結核性胸膜炎22例(62.9%)。

七、妊娠結果及新生兒情況

早期自然流產1例(入院前已流產)。終止妊娠18例，其中早期人工流產5例(包括患結核性胸膜炎后妊娠1例患者)，均在我院由婦產科醫生行人工流產術；中期引產13例。早期人工流產術及中期引產術前均給予抗結核藥品治療，需要抽胸腔積液的患者給予抽液治療，待結核中毒癥狀及呼吸道癥狀改善后行終止妊娠術。繼續妊娠至分娩患者15例(包括中期妊娠3例及晚期妊娠12例)，其中自然分娩11例，在我院婦產科分娩7例，在當地醫院婦產科分娩4例，11例自然分娩均為足月產；剖宮產4例，其中3例為足月剖宮產，1例(IVF-ET妊娠者)因部分前置胎盤、陰道出血于孕31周急診入住我院婦產科行剖宮產，該例新生兒出生體質量僅1810 g，新生兒Apgar評分8分。14例新生兒出生體質量在2650～3550 g, 新生兒Apgar評分均為10分。未發現新生兒發育異常及先天畸形，無宮內結核感染發生。產褥期患者1例，產后第22天發病，系足月剖宮產，新生兒健康。

八、治療及隨訪

(1)35例患者在診斷明確后均進行抗結核藥品治療，均為初治，給予了H-R-Z-E強化期治療方案，強化期2至3個月，鞏固期給予H-R-E或H-R治療。根據所有患者住院及出院后門診治療記錄，總療程為6至18個月不等?？偗煶?～8個月7例、9～12個月20例、13～18個月8例。有7例患者總療程少于9個月，具體情況不詳。出院后繼續服藥并在門診每月行血常規、肝腎功能及胸腔超聲或胸部CT復查；停藥后每3～6個月采用胸部CT或超聲復查1次。治療中5例患者出現了藥物性肝損傷，血丙氨酸氨基轉移酶達到140～331 U/L(正常值：0～42 U/L)，血膽紅素及凝血功能正常；1例為早期妊娠行早期人工流產患者，3例為中期妊娠行中期引產患者，1例為晚期妊娠，出現藥物性肝損傷時距離預產期只有1周，停藥保肝治療后5例患者肝功能均恢復正常，晚期妊娠的患者已分娩，以后調整抗結核藥品治療方案為H-L2-E，定期進行肝功能復查，未再發生異常。(2)3例患者因大量胸腔積液行胸腔置管引流術，待觀察未再有胸腔積液引流出，在出院前均給予拔除置管；24例患者進行了胸腔穿刺抽液術，其中14例患者僅抽液1次，另10例患者抽液≥2次，最多1例共抽液14次；4例雙側胸腔積液患者均為胸腔積液一側量大，一側量少(超聲提示胸腔液性暗區最大深度<2 cm)，故均僅抽了量大的一側胸腔積液。(3)所有患者均未給予糖皮質激素治療。(4)無死亡患者，經抗結核藥品及胸膜腔穿刺抽液治療患者發熱、乏力、盜汗、呼吸困難、咳嗽等臨床癥狀均消失，超聲復查顯示胸腔積液消失，14例同時并發肺結核患者CT復查顯示肺內病灶明顯吸收、空洞閉合，1例痰涂片陽性患者抗結核藥品治療1個月末時復查已轉為陰性。(5)患者出院后最短隨訪6個月，最長隨訪55個月(IVF-ET妊娠者)，中位時間11個月。未發現復發患者。(6)15名足月新生兒均在當地兒童保健機構建檔，按要求進行兒童系統健康檢查(指出生后28 d、3月齡、6月齡、9月齡、12月齡、18月齡、24月齡、30月齡、3歲、4歲、5歲、6歲按指定項目進行體檢),1名早產低出生體質量兒按我國早產兒保健規范要求在當地醫療機構建檔并定期進行健康體檢。16名新生兒隨訪7～55個月不等。隨訪最長55個月者，是IVF-ET妊娠者的早產低出生體質量兒。早產低出生體質量兒在6月齡內體質量均低于標準，6月齡以后體質量及各項體檢項目均達標；15名足月兒出生后按時進行體檢，在隨訪期間各項指標均正常，未發現生長發育異常及生長延遲情況，均未患結核病。

討 論

一、妊娠期結核性胸膜炎患者的妊娠選擇、妊娠結局及母嬰預后

文獻報道在無有效的抗結核藥品治療之前，結核病對妊娠婦女及胎兒的健康影響較大，活動性結核可引起妊娠中毒癥、陰道出血、自然流產、早產、胎兒宮內發育遲緩及急性胎兒宮內窘迫等，雖然妊娠婦女患結核病極少導致垂直傳播，但圍產期死亡可增長6倍，早產可增長2倍[9-10]。本研究的患者中自然流產1例、早產1例(孕31周剖宮產)；無妊娠中毒癥、胎兒宮內發育遲緩及急性胎兒宮內窘迫，無孕產婦死亡。這個良好結果考慮與有效的抗結核藥品治療、及時抽出胸腔積液及在不同的妊娠期恰當的選擇是否繼續妊娠有關。面對妊娠結核病患者，醫生建議繼續妊娠還是終止妊娠是臨床一大難題，缺乏大樣本的數據研究及權威的臨床指南，應綜合分析妊娠階段、病情嚴重程度、藥品治療反應、胎兒生長發育狀況、患者妊娠意愿等進行全面評估、權衡利弊后再決定是否終止妊娠。專家建議，對于早期妊娠患者，病情較重如血行播散性肺結核、結核性腦膜炎、結核性胸膜炎伴胸腔積液或肺內病變廣泛嚴重等，盡早給予充分的抗結核藥品治療，待結核中毒癥狀得到改善、病情有效控制后終止妊娠；終止妊娠時間一般為妊娠3個月內，若妊娠時間已超出3個月者，除出現需要終止妊娠的情況(患者機體重要器官如心肺肝腎功能不全不能耐受繼續妊娠及分娩者、妊娠使結核病情惡化且抗結核治療效果差者、有產科終止妊娠指征者等)，應選擇適當的抗結核藥品治療并維持妊娠[11-13]。本研究的患者早期妊娠結核性胸膜炎1例自然流產，5例由患者要求均采取了人工流產；中期妊娠結核性胸膜炎患者16例中13例選擇終止妊娠。胚胎受損最敏感的時期為器官高度分化、發育、形成階段，對于中期妊娠結核性胸膜炎患者，胎兒所有器官的原基已經形成，除鏈霉素外的一線抗結核藥品治療對于胎兒來說是相對安全的[9，14-15]，醫生要結合患者病情嚴重程度及病情變化、并與婦產科醫生合作判斷患者是否有妊娠并發癥、胎兒宮內發育情況給出科學的專業建議，消除患者對抗結核藥品的恐懼心理，在患者病情穩定胎兒宮內發育正常情況下可繼續妊娠，幫助孕婦及家屬做出最合理的選擇。對于晚期妊娠結核性胸膜炎患者，建議進行常規抗結核藥品治療并繼續妊娠，密切觀察患者及胎兒情況，盡量爭取足月產，若出現需終止妊娠情況可提前行剖宮產；本研究的晚期妊娠結核性胸膜炎的12例患者均繼續妊娠直至分娩，獲得了良好的妊娠結局。以上新生兒出生情況結合隨訪情況說明，抗結核藥品對中晚期妊娠的胎兒未發現有不良影響。建議妊娠早期結核性胸膜炎患者可選擇終止妊娠；妊娠中期結核性胸膜炎患者需根據實際情況謹慎選擇終止或繼續妊娠，不建議因對抗結核藥品的顧慮而終止妊娠；妊娠晚期結核性胸膜炎患者可選擇在嚴密隨訪下繼續妊娠。繼續妊娠患者需積極進行抗結核藥品治療，定期至結核科復查及產前檢查，發現異常隨時就診處理，以實現母嬰良好預后。

二、結核性胸膜炎的確診及臨床診斷

結核性胸膜炎診斷的“金標準”是通過胸腔積液涂片、培養或分子生物學方法發現結核分枝桿菌或其核酸片段，以及胸膜病變組織病理表現為結核性肉芽腫、干酪樣壞死或病變組織抗酸染色陽性[16-17]。常用胸腔積液病原學檢測方法的陽性率都不高，有研究表明，結核分枝桿菌快速培養檢測陽性率為14.5%，結核分枝桿菌核酸檢測陽性率為11.3%，抗酸染色檢測陽性率為2.2%；即使采取聯合判斷仍不超過22.9%[18]。本研究的患者中18例進行了胸腔積液抗酸染色檢測，15例胸腔積液結核分枝桿菌核酸檢測，5例胸腔積液結核分枝桿菌快速培養檢測，結果均為陰性。這個結果是否與妊娠有關，因患者例數少，目前尚不能判定，需進一步增加患者例數并與同期非妊娠的結核性胸膜炎患者進行對比分析。胸腔積液中查到結核分枝桿菌的比例較低、胸膜活檢術及半硬質胸腔鏡開展尚不普及，故結核性胸膜炎的確診率低，在臨床中不易與惡性胸腔積液、肺炎旁積液、血液系統腫瘤及風濕免疫系統疾病所致的胸腔積液相鑒別[18-19]。診斷仍主要依賴患者臨床表現及胸腔積液特點、血清學診斷試驗、診斷性抗結核藥品治療等進行綜合判斷。妊娠期胸腔積液患者及家屬對抗結核藥品對胎兒可能的影響顧慮重，有些疑似患者不愿接受診斷性治療，部分臨床診斷患者及家屬亦提出確診的要求，這其中有些患者臨床癥狀重，多高熱伴呼吸困難，甚至出現低氧血癥，需盡快行抗結核藥品治療。超聲引導下胸膜腔穿刺活檢具有微創、安全、有效、無輻射等特點[20]，曹兵生等[21]的研究顯示，超聲引導下胸膜活檢對結核性胸膜炎的確診率為79.6%；且只有胸膜增厚≥3 mm、年齡<40歲、病程≥21 d是影響確診率的主要因素。本研究的患者中有14例疑似患者經知情同意行超聲引導下胸膜活檢術，13例活檢組織病理結果為肉芽腫病變伴干酪樣壞死(其中8例抗酸染色陽性)，由疑似轉為確診患者；1例組織病理學結果為纖維組織慢性炎癥患者結合胸腔積液滲出液性質及血結核抗體檢測陽性確定了臨床診斷。胸膜活檢病理學檢查對妊娠期不明原因的胸腔積液有診斷價值，操作中及操作后未發現不良反應，但本研究患者例數少，孕期胸膜活檢對孕產婦及胎兒是否有不良影響仍有待做進一步探討。

本研究的患者除13例確診患者，尚有22例為臨床診斷患者。在結核專業臨床工作中，能夠滿足確定診斷的指標有限，規范的臨床診斷是目前結核性胸膜炎患者主要的診斷方法，掌握好臨床診斷的要點在實際工作中非常重要。針對妊娠結核性胸膜炎患者也是同樣，盡早的診斷及治療關系到妊娠結局的好壞，是保證母嬰生命健康的關鍵。

三、妊娠期結核性胸膜炎患者的治療實踐、療效及抗結核藥物不良反應觀察

妊娠期結核病的治療主要關注點在妊娠期前3個月應用抗結核藥品致畸性的風險，以及治療過程中藥品所致的不良反應。治療需按診療指南[6,22]進行，妊娠期結核病患者的治療原則與非妊娠結核病患者相同，治療療程亦不因妊娠而改變，治療藥品通常為H、R、E、Z。妊娠結核病患者接受抗結核藥品治療是否影響胎兒生長發育或導致畸形，是患者和醫生最關注的問題，也是妊娠患者終止妊娠的主要原因。臨床已證實常規劑量的H、R、E、Z為妊娠期活動性結核病治療安全性較高的藥品，R的致畸作用僅在動物實驗的妊娠早期發現[9，14-15]。本研究的15例繼續妊娠并接受抗結核藥品治療患者除1例IVF-ET妊娠者早產并新生兒低出生體質量外均分娩出健康新生兒，未發現新生兒發育異常及先天畸形。合理的抗結核藥品治療不僅使妊娠結核病患者得到治愈，且能明顯減少胎兒早產、死胎及胎兒宮內結核病的發生。在治療過程中，應密切監測藥品不良反應的發生，及時調整治療方案。本組治療中5例患者出現了藥物性肝損傷，停藥保肝治療后5例患者肝功能均恢復正常，以后調整抗結核治療方案為H-L2-E，定期行肝功能復查，未再發生異常。本研究的7例患者抗結核藥品治療療程少于9個月，最短的隨訪6個月，具體情況不詳。分析原因考慮與患者多來自國內不同地區甚至邊遠地區，有些路途遙遠交通所需時間長花費大，病情改善后就未再來我院復診隨診；也不除外醫生對妊娠期結核病患者全程治療、隨訪復查的宣傳教育不夠等因素所致，需要在以后的工作中加以改進。

臨床診療指南建議，結核性胸膜炎中毒癥狀較嚴重、胸腔積液較多的患者，可在化療和抽液治療的同時應用潑尼松治療[6]；妊娠結核病是糖皮質激素應用的相對禁忌證，應用糖皮質激素可能進一步抑制免疫系統并使孕婦和胎兒的糖代謝紊亂，甚至影響胎兒的發育；如誘發感染可導致產褥熱[11]。目前，對于糖皮質激素是否作為一般患者(非妊娠患者)常規輔助治療結核性胸膜炎在文獻中觀點不一。糖皮質激素能減輕早期炎癥反應，抑制炎性肉芽組織的形成，從而可緩解結核中毒癥狀，使胸腔積液形成減少，減輕胸膜增厚粘連[23-24]；但另一方面，應用糖皮質激素后不良反應的發生率可增高[25-26]。妊娠期應用糖皮質激素可增加胚胎腭裂、胎盤功能不全、妊娠高血壓、妊娠糖尿病、感染和胎膜早破等的發生率[27]。本研究的患者均未應用糖皮質激素，治療上給予合理有效的抗結核藥品并及時抽出胸腔積液。經治療患者發熱、乏力、盜汗、呼吸困難、咳嗽等臨床癥狀均消失，超聲復查顯示胸腔積液消失；14例同時并發肺結核患者CT復查顯示肺內病灶明顯吸收、空洞閉合；1例痰涂片陽性者在抗結核藥品治療1個月末時復查已轉為陰性；本研究的患者隨訪期間未發現復發患者，治療效果明顯。

四、小結

通過本研究的患者資料分析，希望給相關專業臨床工作者提供以下參考：(1)妊娠期發現胸腔積液伴發熱、咳嗽、呼吸困難者，需要盡快診斷；胸腔積液結核分枝桿菌病原學檢測陽性率低，故多為臨床診斷患者；超聲引導下胸膜活檢陽性率高，安全可靠，可有效提高確診患者數量。(2)妊娠患者多顧慮胸片及胸部CT檢查對胎兒的影響，這也是導致妊娠期結核病延誤診斷的原因之一。本研究資料分析結果提示，對于妊娠期結核性胸膜炎并繼續妊娠患者，經治療病情明顯好轉，可主要采用胸部超聲檢查進行療效的觀察。(3)處于不同妊娠期對于是否繼續妊娠選擇不同，需全面評估。(4)妊娠期結核性胸膜炎，抗結核藥品治療安全有效，預后佳，本研究未發現抗結核藥品對中晚期妊娠的胎兒有不良影響。但本研究患者例數較少，尤其是中期妊娠患者選擇繼續妊娠例數少，有一定局限性，尚待臨床進一步積累經驗。