右美托咪定預防術(shù)后認知功能障礙的機制研究進展

楊志威，陶建平

1.昆明醫(yī)科大學，云南 昆明 650500；2.昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院麻醉科，云南 昆明 650101

術(shù)后認知功能障礙(postoperative cognitive disfunction，POCD)是老年患者麻醉手術(shù)后出現(xiàn)的認知功能改變，可表現(xiàn)為術(shù)后早期的譫妄，也可表現(xiàn)為術(shù)后數(shù)天內(nèi)發(fā)生的記憶力、注意力、語言能力及定向力等方面的障礙，同時伴有社會活動能力的減退，盡管它通常是可逆的，但會消耗醫(yī)療資源，甚至影響患者出院后的生活質(zhì)量，并伴隨著一系列負面結(jié)果，例如情緒和人格的改變。隨著世界老齡化程度的不斷增加，這也意味著接受手術(shù)與麻醉的老年患者越來越多，POCD的發(fā)生率不斷增加，術(shù)后3個月和1年P(guān)OCD的發(fā)病率分別為29%和33.6%。而目前對POCD的診斷主要靠神經(jīng)生理學測試，然而這一方法對POCD的診斷通常較晚，近年來研究發(fā)現(xiàn)外周血中炎癥因子、腦相關(guān)蛋白、神經(jīng)細胞損傷標志物等也可以協(xié)助診斷POCD，亦可結(jié)合影像學檢查。國際社會呼吁對POCD進行系統(tǒng)的研究，抗發(fā)炎、抑制小膠質(zhì)細胞活化和改善腦循環(huán)是POCD的潛在應(yīng)對政策，但是醫(yī)學和外科學方法均未取得令人滿意的臨床結(jié)果，因此必須研究POCD的機制以發(fā)現(xiàn)有效的個體化治療策略。

右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是一種高選擇性的α2受體激動劑，具有可喚醒的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的特點，又由于對患者的呼吸抑制作用小和具有抑制應(yīng)激反應(yīng)、穩(wěn)定血流動力學等特點，而廣泛應(yīng)用于圍術(shù)期麻醉的合并用藥、氣管插管重癥患者和有創(chuàng)檢查的鎮(zhèn)靜。近年來有研究證實右美托咪定有潛在的預防術(shù)后認知功能障礙的作用，其機制尚不明確?，F(xiàn)將導致術(shù)后認知功能障礙的潛在機制和右美托咪定預防術(shù)后認知功能障礙可能的機制綜述如下：

1 POCD潛在的發(fā)病機制及研究現(xiàn)狀

1.1 中樞系統(tǒng)炎癥反應(yīng) 已有研究表明由星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞介導的中樞系統(tǒng)炎癥是POCD潛在的發(fā)病機制。在手術(shù)創(chuàng)傷動物模型中，可通過細胞中的前饋效應(yīng)促進正在進行的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，由組織損傷誘導釋放廣泛的促炎因子如白細胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中激活小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞釋放大量的炎癥介質(zhì)，這種級聯(lián)反應(yīng)是一種復雜的神經(jīng)毒性作用，表現(xiàn)為海馬小膠質(zhì)細胞和白細胞介素-β增加，細胞自噬性失調(diào)和凋亡，從而導致顯著的認知損傷[1]。而老年人對POCD的易感性，可通過小膠質(zhì)細胞在老年群體中處于慢性的輕度炎癥環(huán)境來解釋。海馬區(qū)炎癥反應(yīng)與POCD也有一定的關(guān)聯(lián)，通過建立POCD大鼠模型，研究大鼠術(shù)前及術(shù)后的整體行為學指標，發(fā)現(xiàn)大鼠在發(fā)生POCD時中樞炎癥因子增加的同時，中樞趨化因子C-X3-C基元配體1(chemotactic factor C-X3-C element ligand 1，CX3CL1)表達明顯增多，而CX3CL1是一種抑制性趨化因子，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細胞上的CX3CL1受體，表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)趨化因子CX3CL1的表達增多可以減少小膠質(zhì)細胞釋放炎性因子來改善POCD的發(fā)生[2]。又由于中樞系統(tǒng)存在血腦屏障，而血腦屏障的通透性在病理情況下會發(fā)生改變，麻醉手術(shù)創(chuàng)傷后短時間內(nèi)釋放的大量炎癥因子可以通過影響血腦屏障毛細血管內(nèi)皮細胞上連接蛋白的表達，從而破壞血腦屏障的完整性，炎癥因子直接進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)激活中樞免疫細胞，造成認知功能紊亂[3]。

1.2 周圍炎癥及相關(guān)因素 外周環(huán)境與中樞神經(jīng)系統(tǒng)緊密相連，一方面由外周產(chǎn)生的促炎信號通過免疫系統(tǒng)進入大腦并引起神經(jīng)毒性癥狀；另一方面，炎癥因子進入外周循環(huán)以調(diào)節(jié)全身性炎癥反應(yīng)。在一項對健康志愿者進行的研究中，實驗組經(jīng)靜脈注射細菌脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)后血漿白細胞介素-6、白細胞介素-10、腫瘤壞死因子-(TNF-)等炎性因子水平升高，伴隨著劑量相關(guān)的情緒下降和焦慮水平的升高[4]，表明炎癥和周圍細胞因子水平升高與人的抑郁癥狀和神經(jīng)心理障礙有關(guān)。腦室周圍器官是腦室周圍的一些特殊結(jié)構(gòu)，缺乏有效的血腦屏障，來自外周的炎癥因子可通過該部分彌散進入腦實質(zhì)以達到其靶標，允許血源性促炎因子作用于腦功能。另外，手術(shù)會導致組織損傷，從而激活周圍固有免疫系統(tǒng)，周圍免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的相關(guān)因素可以觸發(fā)中樞反應(yīng)，并通過迷走神經(jīng)或神經(jīng)系統(tǒng)放大神經(jīng)炎癥。在炎癥通路中，高遷移率族蛋白1(high mobility group box 1 protein，HMGB1)產(chǎn)生的作用至關(guān)重要，HMGB1與巨噬細胞的模式識別受體相互作用，以激活先天免疫應(yīng)答并介導神經(jīng)元炎癥。在動物模型中，單次注射HMGB1可導致小鼠模型的認知功能缺陷，而術(shù)前用抗HMGB1中和抗體預處理的小鼠均未發(fā)生對手術(shù)的全身性或海馬性炎癥反應(yīng)[5]。隨著對認知功能的進一步研究，發(fā)現(xiàn)外周炎癥信號的變化可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，造成功能紊亂從而影響認知，同時周圍炎癥與中樞炎癥存在并聯(lián)關(guān)系，可共同導致認知障礙。

1.3氧自由基的大量產(chǎn)生 創(chuàng)傷較大的手術(shù)可誘導強烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)，導致機體生理功能紊亂，使機體抗氧化物酶能力下降，羥自由基和超氧陰離子術(shù)后均升高。伴隨著氧自由基的大量產(chǎn)生，勢必影響腦組織中的丙二醛(malondialdehyde，MDA)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)的含量[6]。MDA是體內(nèi)細胞膜脂過氧化作用的產(chǎn)物，其產(chǎn)生的數(shù)量能夠代表組織過氧化的程度；SOD是生物體內(nèi)重要的抗氧化酶，是清除體內(nèi)氧自由基的首要物質(zhì)，通過保護細胞膜結(jié)構(gòu)完整、保護溶酶體和線粒體的功能，以防止細胞發(fā)生自融，兩者均可體現(xiàn)機體的氧化應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)。手術(shù)麻醉可使體內(nèi)氧化與抗氧化體系失去平衡，進而使短時間內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)增強，有研究結(jié)果顯示，術(shù)后3 d POCD組大鼠MDA含量高于對照組，SOD含量低于對照組，表明氧自由基大量產(chǎn)生對術(shù)后認知功能的損害[7]。除此之外，手術(shù)過程中所產(chǎn)生的大量的氧自由基還可以直接破壞細胞膜的結(jié)構(gòu)和功能完整，使細胞內(nèi)外壞境的平衡遭到破壞，造成細胞的異常死亡和組織破壞，從而損壞一些組織器官，進而對認知功能產(chǎn)生損害。

1.4 應(yīng)激反應(yīng) 機體受到刺激時所產(chǎn)生的急性應(yīng)激反應(yīng)極易對生理造成負面影響，應(yīng)激所致的病理性皮質(zhì)醇升高是POCD的公認假說，而血漿中的皮質(zhì)醇含量是反映機體應(yīng)激水平的重要指標之一，因此手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)可能是觸發(fā)POCD的因素之一。在對高齡患者麻醉術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)及認知功能的研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后24 h患者血漿皮質(zhì)醇水平較術(shù)前明顯升高，術(shù)后1 d患者的簡易精神狀態(tài)量表(simple mental state acale，MMSE)評分較術(shù)前降低，表明術(shù)后POCD的發(fā)生與皮質(zhì)醇的升高相關(guān)[8]。未折疊的蛋白質(zhì)反應(yīng)(unfolded protein reaction，UPR)是由神經(jīng)元中錯誤折疊的蛋白質(zhì)通過有害的外部環(huán)境或內(nèi)部基因表達的影響觸發(fā)，而UPR與神經(jīng)元的凋亡有關(guān)，其中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)是激活UPR的主要細胞反應(yīng)，有研究發(fā)現(xiàn)，在局部麻醉下老年小鼠模型，通過ERS途徑UPR相關(guān)蛋白和炎癥介質(zhì)(核因子-κB)在術(shù)后表達的增加，伴隨著小鼠術(shù)后學習和記憶的障礙[9]。另外，炎癥反應(yīng)也可激活下丘腦-垂體軸，動物模型中，應(yīng)激誘導的神經(jīng)細胞反應(yīng)與炎癥信號增加和小膠質(zhì)細胞激活有關(guān)[10]，故應(yīng)激反應(yīng)與炎癥也存在聯(lián)系而共同導致POCD的發(fā)生發(fā)展。

1.5 神經(jīng)遞質(zhì)的失衡 神經(jīng)遞質(zhì)學說認為，POCD發(fā)生的主要病理生理基礎(chǔ)之一是腦內(nèi)遞質(zhì)水平的異常。近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，膽堿能功能減退，去甲腎上腺素、多巴胺過量釋放是POCD核心行為表現(xiàn)的基礎(chǔ)，多巴胺在中樞有調(diào)控作用，對其他神經(jīng)遞質(zhì)起到允許或者抑制的作用，多巴胺藥物過量可引起POCD；去甲腎上腺素有調(diào)節(jié)邊緣系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)的作用并且抑制促甲狀腺素的釋放，影響大腦功能、免疫系統(tǒng)以及甲狀腺功能，從而影響身體整體機能進而誘發(fā)POCD。5-羥色胺主要存在于大腦皮質(zhì)和突觸內(nèi)，其活性的增加或減少可能是POCD的不同亞型和臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)，5-羥色胺水平降低常引起活躍型POCD。谷氨酸被認為是記憶的基礎(chǔ)，是重要的大腦神經(jīng)興奮性遞質(zhì)，谷氨酸興奮性毒性對神經(jīng)退行性疾病和和神經(jīng)系統(tǒng)損傷的影響已經(jīng)確定，谷氨酸受體在一定程度上受到腦脊液或細胞外谷氨酸含量增加的刺激，從而導致細胞內(nèi)鈣超載，隨后可能誘發(fā)神經(jīng)元損傷和凋亡，從而導致術(shù)后認知功能障礙[11]。乙酰膽堿參與調(diào)節(jié)睡眠、腦電活動和記憶，腦脊液和血漿乙酰膽堿水平降低與住院病人POCD發(fā)生有關(guān)。

1.6 麻醉藥的影響 已有許多機制解釋了麻醉過程可能導致POCD的原因。例如，有研究表明丙泊酚和地氟烷對老年結(jié)腸癌術(shù)后早期認知功能有影響，吸入麻醉藥可通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的N型乙酰膽堿受體功能，從而影響患者的術(shù)后認知功能[12]。丙泊酚使釋放到血清中的S100B蛋白增加，而S100B蛋白已被證實是POCD的一個標志物。反復給予氯胺酮抑制煙堿受體，可通過增加對海馬神經(jīng)元絲切蛋白(cof ilin)及p-cof ilin表達而導致認知功能障礙[13]。大量研究逐漸證實，七氟烷等吸入性麻醉藥是存在神經(jīng)毒性安全風險的，尤其對老年患者，可以通過斷N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體和興奮GABA受體介導神經(jīng)毒性反應(yīng)，還可以使乙酰膽堿受體mRNA的表達受影響而降低突觸的可塑性，提高了其發(fā)生POCD的風險。有動物實驗報道稱七氟烷可以引起大鼠腦組織發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，引起神經(jīng)元細胞變性凋亡，造成大鼠麻醉后的認知障礙[14]。

2 右美托咪定預防術(shù)后認知功能障礙可能的機制

2.1 抑制炎癥反應(yīng) 過度活化的小膠質(zhì)細胞是神經(jīng)炎癥的重要來源，因此通過不同方式調(diào)控小膠質(zhì)細胞的活化，減少神經(jīng)毒性物質(zhì)的產(chǎn)生可能是POCD的有效預防方案。然而，右美托咪定可通過降低促炎因子水平，從而抑制神經(jīng)炎癥，改善神經(jīng)退行性變，同時右美托咪定對小膠質(zhì)細胞還具有直接的抗炎作用。通過建立大鼠POCD模型并施用右美托咪定，結(jié)果顯示右美托咪定組大鼠海馬IL-1β、TNF-α和核因子-κB的表達水平明顯低于模型組，且認知功能評分明顯高于模型組，表明右美托咪定可抑制手術(shù)創(chuàng)傷引起的海馬炎癥而有效的改善大鼠術(shù)后的認知功能[15]。進一步研究證實，右美托咪定預處理明顯降低了內(nèi)毒素大鼠的血清炎性因子IL-6、IL-1β、TNF-α水平。納入非心臟、神經(jīng)手術(shù)老年患者手術(shù)Mata分析結(jié)果顯示，右美托咪定組手術(shù)結(jié)束時、手術(shù)結(jié)束2 h、24 h時的血清IL-6和TNF-α水平明顯低于對照組，而高濃度的IL-6水平會損害神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞，TNF-α則是慢性神經(jīng)炎癥引發(fā)的神經(jīng)元功能障礙及認知功能損害的重要中介物，這提示右美托咪定通過降低血清IL-6和TNF-α水平可能在改善老年患者術(shù)后早期認知功能障礙中發(fā)揮著重要作用[16]。

2.2 抑制氧自由基產(chǎn)生及應(yīng)激反應(yīng) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中對抗氧化應(yīng)激的拮抗劑較少，而大腦作為人體中耗氧最多的器官，因此被釋放的氧自由基更容易損傷神經(jīng)元細胞。通過檢測線粒體呼吸鏈復合物在術(shù)前和術(shù)后的活動，結(jié)果提示右美托咪定可以緩解線粒體膜氧化應(yīng)激可能引起的神經(jīng)元損傷，減輕線粒體相關(guān)酶系統(tǒng)活性的損傷，減少線粒體呼吸鏈酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ活性的損傷，最終改善患者的術(shù)后認知功能障礙[17]。在腦膠質(zhì)瘤開顱切除術(shù)中，右美托咪定可降低MDA和升高SOD水平而抑制氧自由基的產(chǎn)生，從而起到腦保護的作用[18]。對老年胃癌手術(shù)患者的研究表明，胃癌手術(shù)創(chuàng)傷大，往往會產(chǎn)生強烈的應(yīng)激反應(yīng)和大量的氧自由基，而右美托咪定超前鎮(zhèn)痛可使炎癥細胞的反應(yīng)性降低，從而使促炎因子的釋放和氧自由基的生成減少[19]。此外，右美托咪定在對人體腦內(nèi)藍斑核受體及睡眠通路產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠的同時，還能調(diào)節(jié)和抑制應(yīng)激因子釋放，緩解患者的焦慮情緒，減輕手術(shù)應(yīng)激給患者帶來的認知損害[8]。

2.3 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放 有研究表明，谷氨酸的過量釋放可能與認知功能障礙有關(guān)，在大鼠脊髓神經(jīng)毒性模型中，發(fā)現(xiàn)右美托咪定通過調(diào)節(jié)特定蛋白激酶C(specific protein kinase，PKC)和谷氨酸釋放來保護脊髓免于利多卡因誘導的脊髓神經(jīng)毒性[20]。也有研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定介導的谷氨酸產(chǎn)生的抑制可以緩解糖尿病性神經(jīng)病變[21]。右美托咪定預處理上調(diào)煙堿樣乙酰膽堿受體(nicotinic acetylcholine receptor，nAChR)和下調(diào)Toll樣受體4(Toll-like receptors 4，TLR4)水平并伴有乙酰膽堿的表達增加可以改善大鼠圍手術(shù)期壓迫性脊髓損傷[22]，為乙酰膽堿介導的神經(jīng)保護提供了獨特的見識。

2.4 調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞凋亡和自噬 越來越多的證據(jù)表明右美托咪定是一種有希望的干預措施，可預防手術(shù)后發(fā)生的認知功能障礙，這與右美托咪定對抗神經(jīng)細胞凋亡和自噬有關(guān)。通過建立剖腹手術(shù)POCD動物模型，發(fā)現(xiàn)手術(shù)減少了成熟神經(jīng)元、腦源性生長因子(brain-derived growth factor，BDNF)和BDNF促進因子如反應(yīng)元結(jié)合蛋白(reactive element binding protein，CREB)、蛋白激酶A(proteinkinase A，PKA)的表達，結(jié)果右美托咪定挽救了相關(guān)的認知障礙并上調(diào)BDNF、PKA、CREB的表達以及隨后的p-P38-絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)調(diào)節(jié)，揭示了DEX預防POCD的可能作用機制[23]。相關(guān)結(jié)果還表明，右美托咪定還可以通過下調(diào)B細胞淋巴瘤/白血病-2基因(Bcl-2)相關(guān)蛋白的表達，上調(diào)抗凋亡蛋白的表達來改善脂多糖誘導的神經(jīng)元凋亡[24]。在右美托咪定對七氟醚麻醉下老年大鼠海馬神經(jīng)元自噬的研究中，右美托咪定組海馬神經(jīng)元微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-1(LC3-Ⅰ)、LC3-Ⅱ和Beclin-1的水平均有所改善，且大鼠的認知評分也較高，提示右美托咪定導致海馬神經(jīng)元自噬減少可能與認知功能障礙的改善有關(guān)[25]。

2.5 對腦缺血再灌注損傷的保護機制 研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定對腦缺血再灌注的保護途徑很多，有動物模型實驗表明，右美托咪定通過抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK)通道的激活，可以改善大腦中動脈閉塞大鼠引起的學習記憶功能障礙，減少炎癥反應(yīng)和自噬作用[26]。除此外，右美托咪定的低溫特性為腦缺血再灌注損傷后的大鼠提供神經(jīng)保護作用。也有研究表明，右美托咪定通過促進激酶/環(huán)腺苷酸單磷酸反應(yīng)原件結(jié)合蛋白(ERK/CREB)信號通路的信號傳導改善缺血性腦損傷，為臨床治療缺血性腦損傷提供了新的途徑[27]。有學者通過不斷深入研究表明，右美托咪定預處理對腦缺血損傷的α2A腎上腺素能受體(adrenoreceptor agonist，ADRA2A)介導的成年大鼠細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1和2(extracellular signaling regulates kinases 1 and 2，ERK1/2)磷酸化的神經(jīng)保護作用[28]。通過激活磷脂酰肌醇-3-羥激酶(phosphatidylinositol-3-hydroxykinase，PI3K)、蛋白激酶(protein kinase，AKT)、糖原合成酶激酶(glucogen synthase kinase 3 bate，GSK3β)途徑以及下游Wnt信號通路β-連環(huán)蛋白(β-catenin)途徑，右美托咪定治療可減輕暴露于腦缺血再灌注大鼠的腦損傷[29]。以上研究表明，右美托咪定可以通過多種信號通路及途徑減少小鼠缺血再灌注損傷而發(fā)揮腦保護作用，因受倫理影響其在臨床研究還很少，未來需要大量臨床研究來證實。

2.6 減輕麻醉藥物引起的神經(jīng)損傷 一般麻醉藥物的神經(jīng)損傷是通過活性氧和氮的形成導致的。研究顯示，右美托咪定通過抑制新生大鼠海馬中糖原和酶激酶-3β (glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)/折疊反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白-2(collapsin response mediator protein-2，CRMP2)和基因依賴性激酶-5(gene dependent kinase-5，CDK5)/CRMP2通路的激活來減少丙泊酚誘導的神經(jīng)毒性和神經(jīng)認知障礙[30]。暴露于七氟醚和其他吸入麻醉可以誘導發(fā)育中的大腦發(fā)生變性，GOYAGI等[31]的研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定預處理可以改善長期認知功能，改善新生大鼠七氟醚暴露引起的神經(jīng)元變性。氯胺酮抑制神經(jīng)干細胞(neural stem cell，NSCs)的增殖并干擾正常的神經(jīng)發(fā)生，也有研究表明，右美托咪定可通過PI3K、蛋白激酶(AKT)、糖原合酶激酶3β(GSK3β)信號通路保護神經(jīng)干細胞免受氯胺酮誘導的損傷[32]。

右美托咪定在臨床應(yīng)用中的療效和優(yōu)勢越發(fā)明顯，且在多種神經(jīng)系統(tǒng)損傷中都被發(fā)現(xiàn)存在不同途徑的保護作用，目前已被廣泛應(yīng)用于臨床中。但無論是動物模型還是臨床研究，其預防老年人術(shù)后認知功能障礙的機制未完全明確，仍有很多分子機制通路尚未闡明，還有待進一步探究。因此，對右美托咪定預防老年人術(shù)后認知功能障礙作用機制的研究，有助于確保其安全性和有效性，對指導其臨床用藥具有深遠意義。