頭孢菌素抗生素結晶方式總結

陳 輝，李 剛，程 燕，劉玉智，郝 翠，孫蕓蕓

(1.齊魯工業大學(山東省科學院) 山東省分析測試中心，山東 濟南 250014； 2.山東財經大學 體育學院，山東 濟南 250014； 3.山東青科環境科技有限公司，山東 濟南 250014)

頭孢菌素類抗生素是一類半合成抗生素，該類抗生素具有抗菌譜廣、毒性低、對β- 內酰胺酶的穩定性強等優點，被廣泛應用于臨床[1]。根據抗菌譜與抗菌活性的不同，主要將頭孢菌素分為五代。無論是哪一代的頭孢菌素，其最后的產品獲取往往都是通過結晶來實現的。結晶方式的選取與結晶條件的確定也決定了產品的質量、收率等[2]。本文以代數為頭孢菌素分類基礎，對常見頭孢菌素藥物的結晶方式進行了總結。

1 頭孢類藥物制備中所涉及的主要結晶技術

目前用于頭孢菌素類抗生素結晶的方法主要有：溶析結晶、反應結晶和凍干結晶或者幾種組合起來的耦合結晶[3-4]。

溶析結晶是指向物系中加入溶析劑，降低溶質在溶劑中溶解度的方式而實現結晶的一種方法。溶析結晶操作簡便，能耗低，適合于抗生素類藥物和酶等熱敏性物質的結晶。反應結晶不同于一般的結晶過程，一般的反應結晶由兩個或兩個以上的可溶性物質發生化學反應而生成一種難溶物質，形成過飽和溶液并析出晶體的結晶方法。反應結晶一般由以下三步組成：由化學反應產生驅動力、形成晶核與晶核生長。凍干結晶常用溶劑為水，其原理是把含有水分的物料預先降溫，凍結成冰點以下的固體，在高真空條件下使冰升華，從而得到產品。冷凍干燥在低溫真空條件下進行，能防止藥物因溫度濕度而發生的變質，但該法具有高耗能、效率低、生產設備結構復雜、成本高的局限性。冷卻結晶指的是冷卻熱飽和溶液法，此結晶過程基本不去除溶劑，而是由于溫度降低，溶質在溶劑中的溶解度下降而析出晶體，由于頭孢基團往往遇熱不穩定，所以冷卻結晶在頭孢類藥物的制備過程中應用較少。

2 頭孢菌素類抗生素的結晶制備方法

頭孢菌素抗生素的種類很多，公認的分類方式是根據其化學性質和抗菌活性特點對其進行分代，目前已由第一代發展到第五代。

2.1 第一代頭孢菌素結晶制備方法

第一代頭孢菌素類抗生素在20世紀60～70年代率先上市，為半廣譜抗菌藥，主要適用于G+菌，對β-內酰胺酶不穩定，代表藥物有頭孢羥氨芐、頭孢硫脒、頭孢拉定、頭孢噻吩鈉和頭孢唑啉鈉等。

頭孢羥氨芐[5-6]生產過程包括硅化反應、酰化反應、水解或醇解反應及結晶提純4個步驟。其結晶提純方法主要有兩種：一種是先制得頭孢羥氨芐的DMF復鹽，再經溶析結晶或者反應結晶制得頭孢羥氨芐產品；另一種是調節水解液(或醇解液)的pH值，制得粗品頭孢羥氨芐，然后再經溶析結晶制得產品。

頭孢拉定、頭孢噻吩鈉和頭孢唑啉鈉主要采用反應結晶法。其反應過程大致相似，主要為：將頭孢拉定酸(頭孢噻吩酸、頭孢唑啉酸)溶于溶劑中，然后滴加成鹽劑生成其鈉鹽，當達到過飽和度時，晶體析出。其中頭孢唑啉鈉也可采用冷凍干燥法制備，該法所得產品為無定型粉末，穩定性稍差。

2.2 第二代頭孢菌素結晶制備方法

第二代頭孢菌素類藥物為廣譜抗菌藥，對β-內酰胺酶穩定；其抗G-菌活性高于第一代，代表藥物有頭孢替安、頭孢美唑鈉、頭孢呋辛、頭孢西丁、頭孢克洛、頭孢替坦二鈉等。頭孢西丁鈉[7]采用的結晶方法主要有兩種：一種是反應結晶，即頭孢西丁酸和成鹽劑(60%乳酸鈉、異辛酸鈉、甲醇鈉、碳酸鈉和乙酸鈉等)經一步成鹽反應析出制得，在此過程可以加入晶種或反溶劑或降低溫度控制反應速率；另一種是溶析結晶，即頭孢西丁鈉粗品在良溶劑中溶解后，滴加反溶劑(乙醚、乙腈、水的單一或混合溶劑)析晶得到頭孢西丁鈉。

頭孢呋辛酯在人體內具有生物利用價值的是無晶型固體，制備方法是首先制通過溶析結晶制備結晶型頭孢呋辛酯，再通過噴霧干燥、冷凍干燥等技術制得無定型產品。頭孢美唑鈉與頭孢替坦二鈉則是采用凍干結晶制備的。

頭孢克洛在中性及堿性環境中易分解，而在偏酸性環境中較穩定，是由化學半合成法及酶法制備的，主要結晶工藝是溶析結晶法和反應結晶法，其原理同頭孢西丁鈉相似。

頭孢替安粗品的制備是使用溶析結晶的方法：先用鹽酸酸化成鹽，然后緩慢滴加丙酮，在滴加過程可加入晶種誘導析晶，即得鹽酸頭孢替安。

2.3 第三代頭孢菌素結晶制備方法

第三代頭孢菌素具有廣譜、高效和耐霉的特點，對G-菌有高效抑制作用且對β-內酰胺酶穩定。其代表藥物有頭孢克肟、頭孢唑肟鈉、頭孢他啶、頭孢曲松鈉、頭孢匹胺鈉、頭孢噻肟鈉、頭孢哌酮鈉等。

頭孢克肟[8-9]的分離純化主要有三種：鈉鹽法、二環己基胺鹽法、叔辛胺鹽法；首先將頭孢克肟懸浮于醇-水或者丙酮-水溶液中，然后滴加堿溶液(碳酸氫鈉、二環己基胺、叔辛胺)，發生成鹽劑反應，產物自動析出，再經水解反應可得高純度的頭孢克肟，該結晶方式屬于反應結晶范疇。

頭孢噻肟鈉[10-12]及頭孢曲松鈉[1]的分離純化一般采用溶析結晶法。將頭孢噻肟酸(頭孢曲松酸)溶于堿液中，生成溶于水的鈉鹽，再滴加有機溶媒，經溶析結晶得到產品。

頭孢唑肟鈉[13]、頭孢他啶、頭孢哌酮鈉和頭孢匹胺鈉主要采用反應結晶法制備。其反應過程為：以頭孢噻肟酸(頭孢他啶二鹽酸鹽、孢哌酮酸、頭孢匹胺酸)為原料，在溶媒中和成鹽劑或者調節pH經一步反應析晶制得。其中頭孢哌酮鈉與頭孢匹胺鈉也可采用凍干法制備，該法所得產品為無定型粉末，雜質高、穩定性稍差。

2.4 第四代頭孢菌素結晶制備方法

第四代頭孢菌素類抗生素對G+菌、G-菌均有高效，對多數耐藥菌有較高活性且對β-內酰胺酶高度穩定，代表藥物有頭孢匹羅硫酸鹽、頭孢唑蘭鹽酸鹽、硫酸頭孢噻利、頭孢吡肟鹽酸鹽等。該類藥物主要采用反應結晶法。其反應過程為：將合成所得到的頭孢唑蘭(頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢噻利)在溶媒中經酸(鹽酸、硫酸)酸化，一步反應析晶制得。

2.5 第五代頭孢菌素結晶制備方法

第五代頭孢菌素類藥物目前常見的僅有兩種，即頭孢吡普酯和頭孢洛林酯，具有抗菌譜廣，抗G+菌、G-菌高效等優點，是目前僅有的可以有效對抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和萬古霉素耐藥金黃色葡葡球菌(VRSA)的β-內酰胺類抗生素。該兩種藥物均是通過反應結晶的方式制備的。

3 結語

結晶是頭孢菌素類抗生素制備的重要組成環節，結晶方式的選擇與結晶條件的控制可以有效改善頭孢類藥物產品的質量。對于不同類型頭孢藥物結晶方式的總結，可以從中獲取結晶條件控制的規律，為將來其他頭孢類藥物結晶工藝的優化提供基礎。