認知衰弱的研究進展

韓君 王君俏

(復旦大學護理學院，上海 200032)

世界人口老齡化形式嚴峻，2015-2050年期間，世界60歲以上人口的比例將增加近一倍，從12%升至22%[1]。癡呆是一種與年齡高度相關的慢性疾病,表現為認知能力和行為的改變,嚴重影響患者的生活質量,對家庭及社會造成嚴重負擔[2]。輕度認知障礙(Mild cognitive impairment，MCI)是癡呆的前期，是公認的癡呆危險因素，其每年向癡呆發展的速度為10%～15%，遠高于一般老年人每年1%～2%的速度[3]。身體衰弱(Physical frailty，PF)可加速認知正常人群的認知損害,增加其未來患MCI和癡呆的風險[4]。此外，PF會增加老年人不良臨床結局和老年綜合征的發生風險,降低自理能力,嚴重影響生活質量,縮短預期壽命,增加家庭和社會的醫療照顧負擔[5]。認知衰弱(Cognitive frailty，CF)是指同時存在PF和認知功能障礙，流行病學研究報告表明，認知障礙會增加衰弱的風險，衰弱反過來也會增加認知能力下降的風險，PF和認知障礙相互作用，形成惡性循壞[6]，導致CF的老年人比無CF(健康或PF或認知障礙)的老年人患癡呆癥的風險更高[7]，被認為是老年癡呆的主要易感性疾病，是預防癡呆的新靶點。本文旨在通過回顧國內外文獻對CF的概念、評估工具、流行情況、影響因素及其相關干預研究結果加以綜述，旨在為我國認知衰弱的研究發展提供借鑒。

1 認知衰弱概念

于2001年Pagani等[8]首次使用CF一詞，將CF與阿爾茨海默病(AD)的潛在保護因素與風險因素相關聯。2006年Panza等[9]在研究血管因素對認知功能減退風險的調節作用時，提出CF這一概念。直到國際營養與衰老學會(I.A.N.A) 和國際老年病學協會(I.A.G.G)首次對CF進行了初步定義和確立了判斷標準，提出CF的診斷標準需符合以下幾點：認知功能下降，臨床癡呆量表(CDR)評分為0.5，即MCI，癡呆除外；且同時存在PF的證據[10]。2015年Ruan等[11]建議將CF定義為：在老年人群中發生的由身體因素(包括PF和PF前期)引起的認知障礙臨床綜合征(CDR≤0.5分)，且排除AD等其他病癥。為了完善CF的概念，明確其潛在機制，Ruan等[11]提出了2種亞型，即潛在可逆CF和可逆CF。對于這2種亞型，PF均包括PF前期和PF 2種情況[11]，但潛在可逆性CF的認知減退判斷標準是由IANA/IAGG共識組提出的MCI(CDR=0.5)[10]，有1個或多個認知領域受損的客觀證據，且許多患者無法恢復正常的認知能力；而可逆性CF的認知功能減退判斷標準是MCI前主觀認知下降(SCD)，其CDR<0.5，無認知損害的客觀證據[12]，且需要嚴格排除急性事件、神經退行性疾病和精神狀態所致的認知功能障礙。許多患者在可逆性CF時可能恢復正常認知。少部分學者在評估CF時會將PF前期、SCD納入CF的定義中來。目前以I.A.N.A和I.A.G.G對CF的定義為大多數學者所認可，即PF的同時存在MCI，且排除癡呆。

2 認知衰弱評估工具

根據CF的概念，其評估工具主要由兩部分組成。(1)PF：評估PF使用最多的是以Fried等[13]基于美國心血管病研究(CHS)提出的衰弱5條診斷標準為依據，包括體質量下降(非減肥或鍛煉所致)、體能消耗降低、步速減慢、握力下降及疲乏感。此外，衰弱量表(FS)、衰弱指數(FI)和衰弱綜合評估工具(CFAI)等用于評估PF的量表使用率也較高。除了量表，有學者指出小腿圍[14]、腰圍聯合體重指數[15]和步態[16]等機體指標也可用于評估PF。(2)認知功能減退：基于MCI和SCD的研究進展，CF有關在認知功能的評估和認知功能減退的定義方面存在較大的異質性。I.A.N.A和I.A.G.G專家組提出認知功能減退的評估應包含CDR。CDR一般由臨床醫師完成，主要用于對癡呆嚴重程度進行劃分，對評估人員的要求較高，且評估時間較長(測試約需40 min)，不適用于社區或大樣本流行病學調查。目前學者使用較多用于評估認知功能減退的量表主要是簡易精神狀態檢查量表(MMSE)和蒙特利爾認知評估量表(MoCA)，其次是認知功能篩查量表(CASI)等。有研究者[17]對于MMSE與MoCA進行了臨床適用病癥的對比，結果表明，對于阿爾茲海默病、帕金森病和血管性癡呆，MoCA明顯優于MMSE。但對于MCI，MMSE應先于MoCA進行評定。盡管CF的操作性定義目前沒有達成統一，但相關研究中其評估工具使用最多的是PF聯合MMSE，且大部分學者會對PF中部分診斷標準進行修訂后使用。

3 認知衰弱流行情況

盡管CF的操作性定義、評估工具和相應評估標準等目前沒有“金標準”，但并不會影響CF在人群中的流行。國外研究顯示，社區人群中CF的患病率為1%～12.1%[18-19]，臨床則高達22%～50.9%[20-21]。國內對CF的認知和重視處于起步階段，尚無臨床患病率報道，僅有少量有關社區人群的調研，大陸地區CF患病率為2.7%～50.3[22-23]，中國臺灣和中國香港等地區為8.6%～20.4%[24-25]。

4 認知衰弱的影響因素

4.1人口學因素 高齡、女性、低文化程度和經濟狀況差是老年人發生CF的危險因素。Ma等[23]通過對中國社區5 708名沒有癡呆癥的老年人進行的一項橫斷面調查發現，CF在女性、農村地區、文盲、低收入及獨居群體中的患病率更高；且≥80歲老人CF患病率為9.8%，遠高于60～64歲老人CF患病率1.1%。Shimada等[7]一項對日本4 750名社區非癡呆老年人縱向研究在橫斷面調查時發現，CF群體與身體健康、PF和認知障礙群體相比，受教育年限最短，縱向追蹤結果顯示發生癡呆老年人受教育年限比未發生癡呆的老年人受教育年限短。經濟狀況與老年人的生活質量有關，進而影響老年人的身體健康水平和CF的發生率。Ma等[23]對中國六大區域中7個城市5 708名年齡≥60歲的受試者調查發現，在月收入<180美元和≥180美元的群體中，CF老年人分別占比5.0%和1.5%(P<0.001)。

4.2生活方式 老年人飲食及運動習慣等生活方式與CF有較密切的關系。Chye等[26]發現CF患者發生營養不良風險是健康人群(無衰弱且無認知障礙人群)的8.16倍。Khater等[27]研究結果表明地中海飲食(高比例的魚、水果、蔬菜、谷物和不飽和脂肪酸，低比例的乳制品、肉類和飽和脂肪酸)可能通過改善碳水化合物代謝和抗氧化、抗炎機制，對認知能力下降產生潛在的保護作用。除了地中海飲食，其他營養膳食對CF的功能狀況也有影響。葉明等[28]研究結果發現口服營養補充劑可改善CF患者的營養狀態、衰弱水平及認知功能。良好的運動習慣能能顯著降低CF老人死亡率。Esteban等[29]一項長達14年的隊列研究結果發現CF老年人死亡率是健康老年人的1.69 倍，CF與無運動習慣老年人死亡率增加的關系更為顯著，運動使CF老年人的死亡率降低了36%。睡眠也與CF的發生和結局有一定關系，長期失眠除了可增加CF的風險，還可增加CF患者的死亡風險[25]。Kaur等[30]研究結果指出睡眠質量差預示認知功能差，且睡眠質量差介導了衰弱程度與認知功能之間的關系。因此，改善睡眠質量的干預措施是預防年老體弱者認知能力下降的有效途徑。此外，有研究發現飲酒與CF的發生存在顯著相關性，但吸煙與CF發生沒有得到有關聯的證據[22]。

4.3生理因素

4.3.1慢性疾病 慢性疾病如心臟病、高血壓、腦卒中、糖尿病及年齡相關的健康狀況下降均可增加認知功能損害的風險[31]，同時也影響PF的發生和惡化[32]。Ma等[23]指出共病(OR=11.761)會增加身體健康老年人發生CF的概率。Hao等[22]通過對705名90歲及以上居住在四川社區的非癡呆老年人調查發現，CF、PF、認知障礙和非PF且非認知障礙4組人群中至少有2種慢性病的老年人分別占比77.3%、76.0%、17.6%、29.1%。Shimada等[7]發現在CF群體中，心血管等疾病患病率最高，且患病率差異與無CF的老年群體相比有統計學意義(P<0.001)。

4.3.2腦源性神經營養因子 腦源性神經營養因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)是一種可活化神經細胞的神經營養因子，其功能與神經元的存活/增殖過程有關。BDNF水平的降低不僅與認知障礙、AD、抑郁癥和癲癇相關[33]，而且與衰弱有關聯[34]。Ingles等[35]的一項以人口為基礎健康老齡化隊列研究通過測量西班牙2 488名≥65歲的社區居民血漿BDNF水平，發現與非衰弱個體相比，衰弱個體血漿BDNF水平顯著下降(P<0.05)。Coelho等[36]在PF前期老年人身上也發現了同樣的結果。因此，通過監測BNDF水平可在早期發現CF患者。

4.3.3炎癥 代謝變化、慢性疾病、生活方式因素、壓力和其他因素都會引發炎癥反應。炎癥在認知障礙中的機制已經被描述，其與衰弱發生發展也密切相關[37]，衰弱老年人中白細胞介素-6(IL-6)、C-反應蛋白、纖維蛋白原和因子Ⅷ明顯升高[38]。血清白細胞介素-8(IL-8)濃度升高與記憶力、速度域和運動功能低下有關[39]。IL-6和c反應蛋白也與老年受試者的認知能力下降有關[40]。Haren等[41]研究表明炎癥細胞因子對生理衰弱和認知功能障礙均會產生一定影響。因此，炎癥過程在衰弱和認知減退的發展中都有作用，并參與CF的發病[42]。

4.3.4激素 研究[43]表明，睪丸激素和其他雄激素的降低可能與衰弱和認知能力下降的發展有關。睪酮通過促進海馬突觸可塑性和調節β淀粉蛋白的積累，被認為對認知具有保護作用[43]。與年齡相關的睪酮水平下降被認為與肌肉質量下降有關，而肌肉質量下降是導致PF的一個重要因素[44]。因此，睪酮水平的降低可能是這種關系的中介，或者是導致衰弱和認知能力下降的共同潛在因素。

4.3.5視力及聽力 視聽障礙會減弱外界對老年人的相關刺激，人際交往互動和日常自理生活都會受到不同程度的影響，進而對老年人的身心健康造成損害。有視聽障礙的老年人比沒有視聽障礙的老年人的CF患病率更高，一項全國性橫斷面調查數據[23]顯示，CF在老年人中的總體患病率為3.3%，但是在聽力障礙和視力障礙的老年群體中，CF的患病率高達15.1%和9.7%，且通過Logistic回歸分析發現，聽力障礙是健康老年人和PF老年人兩類群體患CF的獨立危險因素(OR=2.713,95%CI=1.114～6.608)。

4.4心理社會因素 老年抑郁的發生率較高，而抑郁不僅與PF發生有關，也可通過直接和間接途徑損害認知功能，導致CF的發生發展[45]。Ma等[23]在中國7個代表性城市中對5 708名非癡呆癥的老年人調查發現患抑郁的有691名，抑郁群體中CF患病率高達15.1%，遠大于該研究CF總體患病率3.3%；且其研究結果表明抑郁是身體健康或者PF老年群體患CF的獨立相關因素(OR=2.462,95%CI=1.066～5.687)。Rivan等[46]橫斷面研究發現,抑郁(OR=1.49，95%CI=1.34～1.65，P<0.001)和低社會支持(OR=0.98，95%CI=0.97～0.99，P<0.05)均是社區老年人發生CF的危險因素。流行病學[47]和神經病理學[48]的證據均表明，社會孤立和孤獨可能導致認知能力下降和AD，而有限的體力活動會因社會孤立而進一步減少[49]，進而增加衰弱的發生風險，最終導致CF的發生。獨居的老年人被認為是CF的高危人群[50]。Shimada等[7]一項長達3年的隊列研究通過對居住在日本社區的4 750名非癡呆老年人調查發現，獨居老人在身體健康、PF、認知障礙和CF4個群體中的占比分別為8.2%、12.8%、7.4%、17.7%，差異有統計學意義(P<0.001)。

5 認知衰弱的干預

5.1運動干預 運動干預不僅對預防和延緩認知功能減退有一定的作用[51]，而且還能對衰弱癥狀產生積極的影響[52]。Liu等[53]在美國對1 164名年齡為70～89歲的老年人進行了一項為期26周多中心單盲隨機試驗，干預組(574名)需要進行30 min/d的中等強度步行和5～6次/周的抗阻運動，對照組(590名)僅參加健康教育講座。結果發現在CF的患病率上干預組比對照組低21%。Yoon等[54]對65名年齡>65(73.9±4.3)歲的社區老年人進行了一項為期16周(2次/周，1 h/次)的隨機對照試驗，干預組(22名)進行快速耐力訓練，對照組(23名)進行靜態和動態拉伸(使用彈力帶)，結果表明快速耐力訓練方法對CF的老年人的認知功能和身體表現有明顯的改善作用。

5.2營養干預 通過改善營養可以延緩機體衰弱和認知功能下降。Allen等[55]一項包含了1 800例老年患者的Meta分析發現,全營養補充不僅對老年患者體質量及衰弱有改善,對患者的認知功能也有改善。葉明等[28]一項隨機對照試驗讓30例CF患者每天3次口服腸內營養混懸液，持續6個月后評估發現患者營養狀況、身體功能和認知功能均有改善。

5.3認知訓練 認知訓練之所以能改善患者的認知功能，延緩病情的發展，主要是因為人的大腦具有可塑性[56]，可進行功能重組，受損的神經細胞在外界環境刺激下能自行修復，重建神經同路，從而提高患者認知功能。Apostolo等[57]研究顯示認知刺激療法(CST)能顯著改善老年人的認知功能，并能提高老年人的獨立性和自主性，進一步從經濟學的角度分析表示CST能減少由CF所導致不良后果所帶來的影響，因而能降低直接成本。

5.4音樂療法 音樂療法目前已被廣泛應用于醫學和心理治療領域,特別是在精神系統疾病中起到積極的治療作用[58]。Tanaka等[59]通過對79例癡呆癥患者實施音樂療法，結果顯示傳統的民族音樂能較好的改善老年癡呆患者現狀。Dominguez等[60]通過讓16例MCI患者參加為期12周的音樂治療課程(3次/周、1 h/次)，結果發現患者在整體認知狀態、注意力、即時記憶、延遲記憶、執行功能、步態速度、右步幅長度和左步幅長度等方面有顯著影響(P<0.05)。

5.5綜合干預 與使用單一運動類型相比,大量研究表明多種有氧鍛煉方式更有益于改善機體功能，增強肌力,提高運動能力，減緩衰弱癥狀[61]和改善MCI患者的認知功能包括記憶、執行能力等[62]。Langlois等[63]對83名61～89歲PF老年人進行為期12周，3次/周有氧運動聯合力量訓練項目，結果發現老人的身體能力、認知能力和生活質量與對照組相比均有提高(P<0.05)。此外，運動聯合營養干預、認知干預等也有較好的效果。Van等[64]一項針對PF(含衰弱前期)的雙盲、隨機對照干預研究對進行為期24周，2次/周抗阻訓練的干預組(n=62)研究對象每天給予蛋白質30 g，而對照組(n=65)則不進行運動干預并每天給予一種安慰劑飲料，結果發現阻力訓練結合補充蛋白質改善了研究對象的認知功能，尤其是信息處理速度方面得到了提高。Rezola-pardo等[65]對療養院188名70歲及以上的PF老人進行一項多中心隨機對照試驗，對照組參加1 h/次、2次/周的力量和平衡訓練綜合運動干預，干預組在對照組的基礎上增加認知訓練進行聯合干預，研究結果顯示，運動聯合認知訓練能夠明顯改善衰弱老年人的認知功能，尤其是執行能力得到提高。

6 小結及展望

由于CF是新興概念，其定義還未達成共識。目前CF較為完善的界定是同時存在PF和認知功能減退且排除癡呆等精神疾病，其中PF包括PF前期和PF，認知功能減退包括MCI及SCD。但大多數學者在進行相關研究時往往會忽略PF前期和SCD，即對可逆性CF關注較少，對潛在可逆性CF較為重視。CF的評估工具較多，使用最廣泛的是PF聯合MMSE量表共同評估，但其判別標準還存在異質性，為了更好地認識和研究這一綜合征，需盡快找到合適證據支持并確定CF的診斷標準。CF具有可逆性，比在MCI階段進行預防性治療癡呆癥更重要和最合適，早診斷、早發現和早干預CF對延緩癡呆的發生發展意義重大。但目前國內外關于CF干預的研究較少，可提供的參考借鑒價值較小，國外主要以單一運動為主，缺乏對CF人群的綜合干預；而我國尚未開展有關CF的干預，未來有必要發展針對中國人群的CF綜合干預項目，為積極實現我國人口健康老齡化作出貢獻。