經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)雙抗治療1年后患者單用阿司匹林或氯吡格雷遠(yuǎn)期預(yù)后對比分析

唐 勇，嚴(yán)健華，柏 萍，張 燚，張亞臣

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200092

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)目前已成為心絞痛、心肌梗死等嚴(yán)重冠心病患者改善冠脈血供、減輕臨床癥狀的有效治療手段[1]。PCI術(shù)中植入藥物洗脫支架(DES)的患者術(shù)后須接受雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy,DAPT)至少12個月，以降低支架內(nèi)再狹窄的風(fēng)險[2]。2018年歐洲心臟學(xué)年會(ESC)指出，延長DAPT時間并不能增加所有患者PCI術(shù)后獲益，反而顯著增加出血風(fēng)險[3]。因此，ESC建議，穩(wěn)定型冠心病患者PCI術(shù)后DAPT 6個月，急性冠脈綜合征患者仍維持至少12個月的DAPT治療。但目前我國以及美國的抗血小板相關(guān)指南仍建議，植入DES的PCI術(shù)后患者維持12個月以上的DAPT[4]。

PCI術(shù)后患者完成12個月的DAPT治療后選擇何種單抗血小板藥物能增加患者遠(yuǎn)期獲益，目前尚未定論。因此，本研究通過回顧我院PCI術(shù)后1年已停用標(biāo)準(zhǔn)DAPT治療而接受阿司匹林腸溶片(100 mg/d)或氯吡格雷片(75 mg/d)患者的相關(guān)資料，分析兩組患者遠(yuǎn)期主要不良心血管事件(MACEs)及臨床出血事件等，以期為臨床PCI術(shù)后抗血小板藥物的應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年8月至2017年12月在我院心臟介入中心PCI術(shù)后1年的433例冠心病患者的臨床資料。依據(jù)患者接受PCI術(shù)1年后服藥情況，分為阿司匹林組(315例)和氯吡格雷組(118例)。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，阿司匹林組排除80例，入選235例，再按照年齡傾向性匹配法篩選出85例進(jìn)行分析；氯吡格雷組排除33例，入選85例，其中2例患者因資料部分缺失予以刪除，最終入選83例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)植入DES并接受標(biāo)準(zhǔn)DAPT治療1 年且無明顯缺血、出血并發(fā)癥；(2)年齡小于85歲；(3)能定期至我科冠心病門診完成隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)中度以上貧血或血小板異?；颊?；(2)需長期口服抗凝藥物的患者；(3)存在阿司匹林或氯吡格雷抵抗的患者；(4)患有嚴(yán)重腦血管疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全、消化道潰瘍的患者；(5)其他不能完成本研究者。兩組患者性別、年齡、冠心病危險因素(糖尿病、高血脂、吸煙史)、冠脈植入支架數(shù)等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

表1 兩組患者一般情況比較

1.2 隨訪方案及觀察指標(biāo) 阿司匹林組單獨(dú)口服阿司匹林腸溶片(100 mg/d)；氯吡格雷組單獨(dú)服用氯吡格雷片(75 mg/d)。兩組均平均隨訪約18個月。統(tǒng)計患者初次入院的實驗室檢查結(jié)果、造影及支架結(jié)果；隨訪兩組患者服用單抗血小板藥物期間發(fā)生心血管相關(guān)死亡、再發(fā)心絞痛、支架內(nèi)再狹窄等MACEs以及出血事件。冠脈病變定義為冠脈造影顯示至少1根主要冠脈狹窄程度在50%以上[5]。造影結(jié)果由2位資深介入醫(yī)師分別判斷、各自錄入，判斷不一致時行血管內(nèi)超聲檢查。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者M(jìn)ACEs事件和出血事件比較 結(jié)果(表2)表明：兩組患者總體MACEs事件，以及心血管相關(guān)死亡、再發(fā)心絞痛、支架內(nèi)再狹窄等觀察終點(diǎn)事件差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者隨訪期間均未發(fā)生嚴(yán)重出血事件。阿司匹林組患者輕中度出血事件比例較氯吡格雷組患者升高(16.5%vs4.8%,P=0.015)，主要與阿司匹林導(dǎo)致胃出血事件增多有關(guān)(8.2%vs1.2%,P=0.032)；兩組皮膚牙齦出血與小便出血差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 兩組患者M(jìn)ACEs事件和出血事件比較 n(%)

Kaplan-Meier生存曲線(圖1)顯示：在18個月的隨訪期內(nèi)，兩組MACEs事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(log rank=0.014,P=0.905)；氯吡格雷組輕中度出血事件比例優(yōu)于阿司匹林組(log rank=5.986,P=0.014)。

2.2 出血患者與未出血患者一般情況比較 結(jié)果(表3)顯示：出血患者中女性比例及年齡顯著高于未出血患者(P<0.05)；兩組血紅蛋白、血小板計數(shù)、紅細(xì)胞壓積、高血壓病、糖尿病、吸煙史、冠脈病變數(shù)、支架植入數(shù)、隨訪期間服用的其他冠心病相關(guān)藥物等差異無統(tǒng)計學(xué)意義。多因素logistic回歸分析結(jié)果(表4)顯示：年齡、女性為服用抗血小板藥物期間易發(fā)生出血事件的獨(dú)立危險因素。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線分析兩組患者M(jìn)ACEs和出血事件累計發(fā)生率A：MACEs事件；B：出血事件

表3 出血與未出血患者一般情況比較

續(xù)表3

ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體拮抗劑；CCB：鈣離子通道阻滯劑

表4 出血多因素logistic回歸分析

*連續(xù)變量按照各自中位數(shù)轉(zhuǎn)為等級變量賦值：年齡≥65歲為1，余為0；紅細(xì)胞壓積≥40.5%為1，余為0；血紅蛋白≥137.5 g/L為1，余為0；血小板計數(shù)≥210×109/L為1，余為0；計數(shù)資料：男性為1，女性為0；合并糖尿病、高血壓病、吸煙史為1，不合并為0；冠脈多支病變患者為1，單支病變?yōu)?；植入支架數(shù)2支及以上為1，僅植入1支為0

3 討 論

PCI術(shù)后服用雙聯(lián)抗血小板藥物的持續(xù)時間是影響患者遠(yuǎn)期預(yù)后的重要因素。由于DES較金屬裸支架大大降低了支架內(nèi)再狹窄的比例，目前已成為PCI術(shù)的首選植入物類型。多項大型臨床研究針對DES植入后的雙聯(lián)抗血小板藥物持續(xù)時間給出了建議。DAPT研究[6]指出，PCI術(shù)后應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷或普拉格雷達(dá)30個月的患者較應(yīng)用12個月的患者發(fā)生MACEs(4.3%vs5.9%，P<0.001)及支架內(nèi)再狹窄(0.4%vs1.4%，P<0.001)的風(fēng)險降低，但同時也增加了中重度出血的風(fēng)險(2.5%vs1.6%，P<0.001)。TL-PAS研究[7]指出，DAPT時間達(dá)30個月的患者出現(xiàn)MACEs的風(fēng)險更低，且并不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險。ITALIC臨床研究[8]的觀點(diǎn)相反，指出PCI術(shù)后僅用DAPT治療6個月后改用單抗血小板藥物的患者中，終點(diǎn)事件的發(fā)生并不多于應(yīng)用DAPT 24個月的患者。因此，最新的ESC針對DAPT持續(xù)時間進(jìn)行了更新，建議穩(wěn)定型冠心病、出血高危的患者進(jìn)行最長6個月的DAPT，ST抬高型心?；颊呷赃M(jìn)行超過12個月的DAPT[3]。由于SMART-DATE[9]等研究指出PCI術(shù)后僅6個月的DAPT會增加患者再次心肌梗死的風(fēng)險，我國及美國的相關(guān)指南仍建議PCI術(shù)后患者采用DAPT藥物至少12個月的方案。

目前指南較多關(guān)注于PCI術(shù)后1年內(nèi)患者抗血小板藥物的應(yīng)用時間，并未體現(xiàn)患者選擇何種單抗血小板藥物長期服用獲益更大。本研究通過對在我院行PCI術(shù)并進(jìn)行1年的DAPT治療后，降級為單抗藥物繼續(xù)治療的患者隨訪18個月證實，患者對標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿司匹林腸溶片(100 mg/d)或氯吡格雷片(75 mg/d)臨床獲益相當(dāng)，且均未發(fā)生嚴(yán)重的出血情況；但氯吡格雷組輕中度出血風(fēng)險小于阿司匹林組，可能與兩種藥物的抗血小板機(jī)制不同有關(guān)。阿司匹林主要通過抑制環(huán)氧合酶-1(COX-1)的活性，阻止過氧化物及血栓素的合成，進(jìn)而抑制血小板活化[10]。氯吡格雷則通過在肝臟內(nèi)細(xì)胞色素同工酶作用下產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物不可逆地結(jié)合于血小板膜表面受體，進(jìn)而發(fā)揮抑制血小板聚集的作用[11]。與氯吡格雷相比，阿司匹林屬于弱酸性藥物，且其能抑制COX-1酶的活性，會增加胃酸的分泌，長期服用后增加了消化道出血的風(fēng)險。本研究中阿司匹林組輕中度出血患者主要為胃出血，提示長期應(yīng)用阿司匹林腸溶片的患者可加用質(zhì)子泵抑制劑以降低消化道出血風(fēng)險。

本研究對兩組患者出血病例進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)出血患者中女性所占比例明顯高于男性，年齡更大(>65歲)的患者服藥期間更易發(fā)生出血事件。女性患者因其體質(zhì)量輕、抗血小板藥物反應(yīng)與男性不同等生理特點(diǎn)決定了其較男性患者更易發(fā)生出血事件；高齡患者由于各系統(tǒng)功能下降以及合并疾病更多，導(dǎo)致更高的出血風(fēng)險。這與目前評價急性冠脈綜合征患者出血風(fēng)險的CRUSADE評分表[12]一致。CRUSADE評分表中，高齡、女性、低紅細(xì)胞壓積、較差的腎功能等為出血的高危因素。臨床上對于中高危出血風(fēng)險患者應(yīng)密切隨訪，并積極采取預(yù)防措施，如加用質(zhì)子泵抑制劑或抗血小板藥物減量等[13]。

本研究存在以下不足：首先，作為單中心回顧性研究，入選的病例數(shù)較少、隨訪時間較短；其次，未統(tǒng)計兩組患者隨訪期間是否服用過質(zhì)子泵抑制劑類藥物，這需要在后續(xù)研究中進(jìn)一步完善。后續(xù)須加大樣本量、延長隨訪時間，并統(tǒng)計質(zhì)子泵抑制劑等藥物的應(yīng)用情況，對本研究結(jié)果進(jìn)行驗證。

綜上所述，本研究結(jié)果提示，PCI術(shù)后服用雙聯(lián)抗血小板藥物治療1年后，患者長期應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷片發(fā)生心源性猝死、再發(fā)心絞痛、支架內(nèi)再狹窄等MACEs的風(fēng)險與長期服用阿司匹林腸溶片相當(dāng)，但出血風(fēng)險小于阿司匹林。此外，自2019年國家開始試點(diǎn)部分藥物常量采購政策，國產(chǎn)的氯吡格雷片(泰嘉)已大幅度降價，顯著提高了氯吡格雷片的使用依從性。