舒芬太尼誘發嗆咳反應機制及預防用藥的研究進展

許智鴻，潘 艷，廖慶武

復旦大學附屬中山醫院麻醉科，上海 200032

相較于芬太尼，舒芬太尼在靜脈誘導期間引起的嗆咳更少引起麻醉醫生的關注，文獻報道也較少，但舒芬太尼所致的嗆咳率達40%[1]。雖然大多數嗆咳無需特殊治療，但有時會呈暴發性，需進行緊急處理，否則可能產生嚴重的麻醉不良事件。因此，預防及減少舒芬太尼誘發的嗆咳，對于保障麻醉安全具有重要意義[2]。

目前可用于預防嗆咳反應的措施主要有以下幾種：稀釋后延長給藥時間；預先注射小劑量阿片類藥物或利多卡因、布托啡諾、地佐辛、納美芬；采用右美托咪啶滴鼻等[3-4]。

舒芬太尼導致嗆咳反應的機制并不明確，影響因素較多，預防用藥近年來也有所變化。本文從以上三方面進行闡述。

1 舒芬太尼所致嗆咳反應的機制

目前舒芬太尼導致嗆咳反應的機制主要包括以下幾種假說。(1)中樞性：通過抑制中樞交感神經系統沖動的發放，使迷走神經傳入信號增強；傳入信號作用于延髓咳嗽中樞，經傳出神經到達效應器官(肺、支氣管等組織)，從而導致支氣管收縮，引起咳嗽[5]。(2)外周性：阿片類藥物激活μ阿片受體后，傳入信號通過位于喉部和隆突等反射敏感部位的牽張感受器(RARS)及突觸前的感覺C纖維，經迷走神經將機械性和化學性刺激傳入腦干后，經迷走神經內的運動纖維傳出時引起嗆咳[6-7]。(3)藥理作用：體外實驗[8]證實，芬太尼和舒芬太尼中所含的枸櫞酸是經典的致咳物質；阿片類藥物可引起胸壁

肌張力進行性增強，嚴重時導致其僵直，進而引起刺激性氣道梗阻，聲門關閉，引發嗆咳反射[9]。

2 舒芬太尼所致嗆咳反應的影響因素

2.1 給藥途徑 以往研究認為，芬太尼經中心靜脈給藥誘發嗆咳率高于經外周給藥。而對于舒芬太尼，He等[10]發現，0.35 μg/kg舒芬太尼經中心靜脈和外周給藥的嗆咳率分別為20.4%、32%(P=0.04)，認為經中心靜脈給藥誘發嗆咳率并不高于外周。因此，舒芬太尼所致嗆咳反應是否與給藥途徑有關，有待進一步多中心隨機實驗驗證。

2.2 給藥濃度 關于舒芬太尼濃度對嗆咳率影響的文獻報道相對較少，但研究[11-12]顯示，降低芬太尼濃度及減小其劑量可以降低嗆咳率。Yu等[13]發現，將50 μg/mL的芬太尼稀釋到25 μg/mL或10 μg/mL，可使肺部血管受體受到的刺激減弱，從而降低嗆咳反應。Yin等[14]發現，低濃度阿片類藥物所致嗆咳的發生率低、時間短暫，且濃度越小，嗆咳發生率越低。

2.3 給藥速度 國內外文獻均表明，減慢舒芬太尼給藥速度能明確降低嗆咳率。Kim等[15]的一項meta分析總結了28篇RCT研究后認為，舒芬太尼給藥速時間長于15 s才能降低嗆咳率。Liu 等[16]通過機械滴定舒芬太尼進行麻醉誘導，發現可明顯減少舒芬太尼所致嗆咳反應。

2.4 患者情況及藥物中枸櫞酸含量 Oshima等[17]一項回顧性研究表明，阿片類藥物引起嗆咳反應與患者年齡(大于50歲患者嗆咳反應有所減少)、吸煙情況(≤10支/d或吸煙時間<10年，或≤10包/年者嗆咳反應減少)、應用肌松藥等相關，而與性別、是否存在哮喘或COPD及預防性使用阿托品等則無明顯相關性。Agarwal等[18]一項隨機雙盲實驗表明，舒芬太尼0.3 μg/kg和芬太尼3 μg/kg均稀釋到5 mL經外周給藥時，嗆咳率分別為15%和32%。該研究認為，這可能與枸櫞酸的分子量有關，即0.3 μg舒芬太尼僅含有0.15 μg枸櫞酸，而3 μg芬太尼含有1.7 μg枸櫞酸。

3 預防性藥物與舒芬太尼的劑量相關性及給藥時機

Shuying等[19]一項meta分析表明，包括利多卡因、氯胺酮、右美托咪定、小劑量舒芬太尼、異丙酚、地佐辛、地塞米松、右美沙芬等能較明顯地抑制阿片類藥物在誘導時的嗆咳反應。ANL等[20]的一項單中心隨機對照研究發現，硫酸鎂也能明顯抑制舒芬太尼的嗆咳。而以地佐辛、噴他佐辛、布托啡諾等阿片受體混合激動-拮抗劑及納美芬等內源性阿片受體拮抗劑在不影響插管反應的前提下能預防阿片類藥物在全麻誘導期間引起的嗆咳反應，甚至可完全抑制嗆咳，進而減少因嗆咳所導致的血流動力學不穩定[21]。國外對舒芬太尼致嗆咳的臨床試驗較少，因此，本文對國內關于預防舒芬太尼所致嗆咳反應藥物的文獻匯總如下，并將其中涉及到的舒芬太尼誘導劑量及嗆咳率進行比較(表1)。

表1 預防舒芬太尼所致嗆咳反應用藥情況匯總

表1顯示，舒芬太尼誘導劑量常為0.2～0.5 μg/kg；隨著預防用藥劑量的增加，嗆咳率有下降的趨勢。然而，應用同一種預防藥物時，舒芬太尼用量與嗆咳率之間是否存在劑量相關性有待進一步的探索。董盛龍等[23]認為，小劑量布托啡諾不能完全抑制舒芬太尼誘發的嗆咳反應，可能與其不能完全抑制舒芬太尼與咳嗽中樞μ受體的結合有關；而當布托啡諾劑量達到30 μg/kg時會誘發輕度呼吸抑制，并發揮鎮靜作用。孫繼雄等[28]也發現了類似的情況，即地佐辛的用量與舒芬太尼致嗆咳反應可能存在全或無效應，因為在0.05 mg/kg的預防性用藥下，其并不能降低舒芬太尼所致的嗆咳率。而SUN等[31]發現，0.15 mg/kg及以上劑量的地佐辛可導致患者心率減慢，平均動脈壓(MAP)、脈搏血氧飽和度(SpO2)及警覺/鎮靜(OAA/S)評分降低。因此，在預防性藥物與舒芬太尼之間是否存在劑量正相關性或者封頂效應有待驗證。

預防藥物在舒芬太尼誘導前2～15 min應用，但文獻中均缺乏預給藥時間的依據，同時鮮有研究觀察預防藥物與舒芬太尼同時應用時嗆咳的發生率(表1)。Hoffmann等[32]認為，藥物經外周靜脈注射時存在臂腦時間，為 9～22 s(14.3 s±3 s)，而腦循環時間為3.0～9.5 s(5.6 s±1.7 s)。結合舒芬太尼機制及影響因素，推測在一個臂腦時間前(30 s)給予預防性藥物可以減少舒芬太尼所致嗆咳的發生，甚至同時給予預防性藥物和舒芬太尼也有一定的效果，但均有待進一步的研究。

4 小 結

舒芬太尼作為常用的鎮痛藥物，以結合μ受體為主要途徑的鎮痛效果是芬太尼的 5～10倍。但舒芬太尼在麻醉誘導中誘發嗆咳的機制尚不明確，影響因素也較為復雜。近年來，布托啡諾、地佐辛等阿片受體混合激動-拮抗劑，以及納美芬等內源性阿片受體拮抗劑等在預防舒芬太尼誘導期間嗆咳反應方面的研究有較大突破，而這些藥物與舒芬太尼之間的劑量相關性及用藥時機還有待進一步大樣本量的分析。