造血微環境及調節因素異常引起的貧血

丁字斌

要了解造血微環境，首先要了解什么是造血。造血是指從造血干細胞分化為早期祖細胞，經大量增殖又逐漸分化成為晚期祖細胞，隨后分化為骨髓中不同系列的“前體細胞”，最后分化成為各類具有生理功能的血細胞的過程。之所以稱“始祖細胞”為造血干細胞，是因為醫學工作者在腦海中將造血的過程比作了一棵大樹，造血干細胞相當于“樹干”，是造血過程的根本;“早期祖細胞”就相當于“枝干”，“晚期祖細胞”相當于枝條，“前體細胞”相當于“開花”，最后分化形成的各種生理功能的血細胞則是造血“這棵大樹”結下的“形形色色的果實”。

20世紀70年代末，學者們用“龕”來形容和比喻造血干（祖）細胞周圍的一個相對穩定的微環境，也就是現在所說的“造血微環境”。正所謂“一葉一菩提，一花一世界”，每一粒塵埃都有自己的小世界，那么可以想象，造血干（組）細胞這些早期的細胞也都有自己的小世界。如果把造血干（祖）細胞比作大樹的樹干和枝干，那么造血微環境就相當于這棵大樹栽種的“土壤”;而且在這片“土壤”里，并不僅僅只有一棵樹，就像“樹”與“樹”之間要保持合適的距離才能接受充足的陽光一樣，在造血微環境里各種細胞之間也保持有一個合適的距離，既能保證各個細胞的正常生長，還能保證它們之間的相互交流和信息傳遞。這么看來，造血微環境更像是人類社會的縮影，細胞就像一個個社會成員之間和諧相處、互相交流溝通。

既往的研究表明，造血微環境主要由血管微環境和骨內膜微環境組成，包括血管內皮細胞、血管周間質細胞、成骨細胞、破骨細胞、巨核細胞、神經細胞和免疫細胞等，以及由細胞產生的細胞因子和趨化因子，如干細胞因子、轉化生長因子β和血管生成素1等各種調控分子。就像肥沃的土壤富含各種微量元素（鉀、鎂等元素）能夠長出參天大樹，貧瘠的土壤只能長出小樹苗一樣，造血微環境（土壤）對造血（樹木的生長）也有著至關重要的影響;或者從“小社會”的角度來看，“近朱者赤，近墨者黑”，在造血干細胞的周圍有著形形色色的“社會成員”，他們的“一舉一動”都會潛移默化地影響造血干細胞。這些細胞因子就像小學上課時同桌傳遞的“小紙條”一樣，給造血干細胞傳遞著各種調控信息，從而在一定程度上調控造血過程。

骨髓的基質細胞相當于造血微環境的“基層土壤”，當骨髓基質缺陷時，分泌的細胞因子也會變少或者活性減低，造血干細胞接收到的生長信號也會減少，這就是再生障礙性貧血（簡稱再障）的病理機制中的“土壤學說”。既往研究已表明，再障患者的骨髓基質細胞體外培養生長情況差，分泌的各類造血調控因子也明顯不同于常人。類似于“貧瘠的土壤只能生長小樹苗”，分泌細胞因子不足的骨髓基質并不能很好地促進造血。同樣的，當造血微環境惡化時，勢必會影響到造血干細胞的分化增殖及其各種細胞的生長發育。達爾文提出進化論時所倡導的“物競天擇，適者生存”理念，并不僅僅適用于生命的宏觀層面，同樣也適用于生命的微觀層面。

關干白血病

惡化的造血微環境并不利于正常的造血干細胞生存，反倒是那些各種原因導致的原癌基因發生決定性突變的單個細胞，能夠在這種環境下生存。當這種細胞進一步發生遺傳學改變時，比如涉及一個或多個癌基因的激活和抑癌基因的失活，白血病就發生了。而白血病細胞的大量快速增生累積，擠占了骨髓中正常造血細胞的生存空間，必然會抑制正常造血，進而出現貧血。

由于白血病引起的貧血是白血病細胞的增生累積導致的結果，因此這種貧血的治療必然是建立在治療白血病的基礎上的。白血病根據自然病程可以分為急性和慢性兩大類。急性白血病治療的第一階段是誘導緩解治療，旨在使患者迅速獲得完全緩解（ CR），即白血病的癥狀和體征都消失，外周血象正常，初診時免疫學、細胞遺傳學和分子生物學的異常標志消失;第二階段是緩解后治療，通過化療和造血干細胞移植，對體內殘留的白血病細胞（又稱微小殘留病灶）進行清除和根治。在急性白血病的多種類型中，有一種獨特的類型是急性早幼粒細胞白血病（ APL），使用全反式維甲酸（ ATRA）能夠誘導APL細胞分化成熟;對于高白細胞的APL，也可將砷劑作為一線藥物，砷劑小劑量時能誘導APL細胞的分化，大劑量時能夠誘導其凋亡。

慢性白血病主要有慢性髓細胞白血病（CML，簡稱慢粒）和慢性淋巴細胞白血病（CLL，慢淋），慢粒的治療因甲磺酸伊馬替尼的問世而取得突破，這個藥物也就是大名鼎鼎的格列衛;慢淋在早期無需治療，定期復查即可，當疾病高度活動時開始化療，治療藥物有苯丁酸氮芥、利妥昔單抗等。

關干淋巴瘤

淋巴瘤起源于淋巴結和淋巴組織，是免疫系統的惡性腫瘤，其發生大多與免疫應答過程中淋巴細胞的增殖分化產生的某種免疫細胞惡變有關。當淋巴瘤進展到晚期時，骨髓被廣泛浸潤時也會影響正常造血，繼而引起貧血。

淋巴瘤采用以化療為主的化、放療結合的綜合治療。依據組織病理學改變，淋巴瘤可分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（ NHL），其治療方案也不一樣。由于HL從原發部位向鄰近淋巴結依次轉移，因此放療區域除了累積的淋巴結和組織外，還包括可能侵犯的淋巴結和組織。NHL呈現多中心發生，因此HL采用的擴大放射治療并不適用于NHL。NHL的治療策略以化療為主。

除了放、化療結合的綜合治療外，還有生物治療，比如單克隆抗體。NHL大部分為B細胞性，90%表達CD20，HL的淋巴細胞為主型也高密度表達CD20。凡是CD20陽性的B細胞淋巴瘤，均可用CD20單抗（利妥昔單抗）治療。通俗一點，就是NHL和HL的大多數類型都有一個特定的“靶子”（CD20），只要能制造出一種特定的子彈，專門用于射擊帶著這種”靶子”的細胞，就能實現對NHL和HL腫瘤細胞的殺傷。CD20單抗就是我們想要的這種子彈，現已經有臨床研究表明，CD20單抗的使用可以明顯提高淋巴瘤的完全緩解率。對于55歲以下、重要臟器功能正常、如屬緩解期短、難治易復發的侵襲性淋巴瘤，4個CHOP方案（C為環磷酰胺，750毫克，平方米體表面積，第一天靜脈注射;H為阿霉素，50毫克/平方米體表面積，第一天靜脈注射;O為長春新堿，1.4毫克/平方米體表面積，第一天靜脈注射;P為強的松，100毫克/平方米體表面積，口服，第1～5天）能使淋巴結縮小超過3/4者，可以考慮在放化療后進行異基因或自身骨髓（或外周造血干細胞）移植，以期取得較長的緩解期和無病存活率。

關干骨髓瘤

我們知道淋巴細胞進一步分為T細胞和B細胞。漿細胞是分化成熟的B細胞，分泌免疫球蛋白。多發性骨髓瘤是漿細胞的惡性腫瘤。骨髓瘤細胞在骨髓內克隆性增殖，引起溶骨性破壞，如浸潤骨髓也可引起骨髓病性貧血。對于無癥狀或無進展的骨髓瘤患者，均可不治療，持續觀察;當疾病進展及有癥狀時進行治療。常用的化學治療藥物有沙利度胺（反應停）、來那度胺（雷利度胺）這兩種免疫調節藥物，還有蛋白酶體抑制劑硼替佐米;對于骨質破壞者，二膦酸鹽如帕米膦酸二鈉、唑來膦酸鈉有抑制破骨細胞的作用。化療誘導緩解后采用自身造血干細胞移植效果較好，年輕患者可以考慮同種異基因造血干細胞移植。

附

惡性腫瘤相關性貧血

除了前述的血液、淋巴系統和骨髓系統癌癥外，其他癌癥也可引起貧血，臨床上稱之為“惡性腫瘤相關性貧血”，英文簡稱cra。

惡性腫瘤相關性貧血是癌癥患者很常見的臨床癥狀，絕大部分出現在晚期癌癥患者中，部分早期患者也可以出現。有資料顯示，在惡性腫瘤相關性貧血患者中，有16.3%的癌癥患者初次就診時合并存在惡性貧血;在治療過程中，有63%的癌癥患者發生貧血。

造成惡性腫瘤相關性貧血的主要原因有以下幾個方面。（1）腫瘤患者營養吸收不足、消耗過多;（2）腫瘤的治療過程中放化療導致骨髓抑制;（3）腫瘤細胞侵及骨髓導致全血細胞減少;（4）腫瘤手術后導致維生素B12、鐵營養制劑缺乏;（5）腫瘤術后出現梗阻，導致營養吸收減少;（6）某些腫瘤導致的急、慢性失血;等。

這些原因涉及造血祖細胞功能減低、造血原料缺乏、溶血、失血、造血微環境及調節因素等多個方面。其中胸腺腫瘤可以導致紅細胞再生障礙性貧血;某些腫瘤可以激發巨幼紅細胞性貧血;消化道腫瘤子宮癌合并出血容易導致失血性貧血;等。

對惡性腫瘤相關性貧血的治療主要是針對性治療，以保證對腫瘤的治療能夠順利進行。可以根據患者的具體情況應用細胞因子治療、成分輸血或配合中醫藥治療。同時應加強飲食調理和生活護理措施。當血色素低于7.5克/升時，應暫停放化療，待貧血得到一定程度矯正時再進行放化療。