不同嚴重程度急性顱腦損傷患者炎癥指標差異性對比

張連鈺，白煥英，施 鑌，云慧斌，孫 玉

(西寧市第三人民醫院ICU， 西寧 810005)

急性顱腦損傷是臨床神經外科的重癥之一，具有較高的致死率、致殘率?；颊咴缙谥滤缆瘦^高是由于顱腦損傷使后腦主要生命中樞受損，其中繼發創傷性腦水腫是導致患者前期死亡的主要因素。創傷性腦水腫是指顱腦損傷后繼發的一種病理生理反應，其發病機制為血腦屏障受損、顱內靜脈壓升高及腦缺氧等導致腦組織內水分運輸與平衡失調、腦細胞膜內外分布的水電解質失衡、水分在腦細胞中或腦細胞外病理性蓄積使腦體積增大。顱腦受損后患者還會出現應激性炎癥反應與免疫反應，造成機體腦組織內神經元受損、變性及凋亡[1-2]。炎癥反應是各種創傷后共有的病理過程，顱腦受損后炎癥反應和患者因受損而激活的免疫、代謝途徑及炎癥細胞聯系緊密，通常還會繼發神經細胞的損壞。C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等為機體免疫應答與炎癥反應的主要調節因子，能夠反映患者顱腦受損程度與炎癥情況[3-5]。因此，本研究通過分析不同嚴重程度急性腦顱腦損傷患者免疫及炎癥指標變化，為臨床患者診療提供一些借鑒。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2019年1月于西寧市第三人民醫院接受治療的急性顱腦損傷患者135例，根據患者入院72 h以內行動態格拉斯哥昏迷評分(Glasgow coma scale,GCS)分為3組，將GCS評分為13～15分的患者納入輕型組(42例)，GCS評分為9～12分的患者納入中型組(45例)，GCS評分為3～8分的患者納入重型組(48例)，并選取50例同期體檢健康者作為對照組，4組研究對象一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經西寧市第三人民醫院倫理委員會批準。

表1 各組研究對象一般資料比較

a為F值，余為 χ2值；-：無數據

1.2納入與排除標準 納入標準：①患者行頭顱CT檢測有腦挫裂傷，并聯合磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)和X線平片檢測，沒有嚴重復合性損傷；②患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：①處于妊娠期、哺乳期或經期者；②治療不足7 d離院或死亡者；③合并顱內或者其他臟器感染者；④有嚴重合并傷者；⑤合并腎、肝及心臟疾病者；⑥合并糖尿病、癲癇及腦血管疾病者。

1.3研究方法 抽取對照組體檢當日和急性顱腦損傷患者入院后第2天清晨的空腹靜脈血6 mL，采用酶聯免疫吸附測定法檢測血清炎癥因子水平，包括IL-6、IL-8、CRP及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，試劑盒購自羅氏診斷產品(上海)有限公司；采用東芝醫療系統(中國)有限公司生產的流式細胞儀測定受試者血清CD3+、CD4+、CD8+水平，并計算CD4+/CD8+，所使用試劑盒均購自北京優尼康生物科技有限公司，操作步驟按照說明書進行；采用巴迪泰(青島)生物科技有限公司所生產的AFIAS-6干式熒光免疫分析儀檢測受試者血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)及心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)水平；采用十通道全自動凝血分析儀器(日本希森美康醫用電子有限公司CS-2000i)檢測凝血功能，包含纖維蛋白原(fibrinogen，Fib)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、D-二聚體、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)及凝血酶時間(thrombin time，TT)。

1.4觀察指標 觀察4組研究對象血清炎癥因子水平，包括IL-8、CRP、IL-6及TNF-α；T淋巴細胞亞群，CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比值；血清PCT、Hcy及cTnI水平和患者凝血功能情況。

2 結 果

2.1各組研究對象血清炎癥因子水平比較 不同顱腦損傷組患者血清IL-8、CRP、IL-6及TNF-α水平均高于對照組；重型組患者血清IL-8、CRP、IL-6及TNF-α水平高于中型組和輕型組，中型組高于輕型組(P<0.05)，見表2。

2.2各組研究對象血清T淋巴細胞亞群水平比較 不同顱腦損傷組患者血清CD8+水平均高于對照組，CD4+、CD3+水平及CD4+/CD8+比值均低于對照組(P<0.05)；重型組、中型組患者CD8+水平高于輕型組，CD4+、CD3+水平及CD4+/CD8+比值低于輕型組(P<0.05)；重型組患者CD8+水平高于中型組，CD4+、CD3+水平及CD4+/CD8+比值低于中型組(P<0.05)，見表3。

組別例數IL-8(ng/L)CRP(mg/L)IL-6(ng/L)TNF-α(ng/L)對照組5016.73±3.2510.29±2.1936.67±12.040.65±0.20輕型組4230.07±3.62a25.46±2.83a69.75±12.18a2.19±0.26a中型組4541.52±3.48ab32.06±2.40ab153.31±12.46ab3.18±0.24ab重型組4851.07±3.92abc38.19±2.31abc226.17±12.09abc3.68±0.25abcF值16.09218.00425.37115.403P值0.0140.0260.0030.045

IL-8：白細胞介素-8；CRP：C反應蛋白；IL-6：白細胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；a與對照組比較，P<0.05；b與輕型組比較，P<0.05；c與中型組比較，P<0.05

表3各組研究對象血清T淋巴細胞亞群水平情況對比

組別例數CD8+(%)CD4+(%)CD3+(%)CD4+/CD8+對照組5027.25±1.0651.37±3.5960.18±3.071.94±0.15輕型組4228.17±1.09a46.19±3.28a56.71±3.25a1.73±0.14a中型組4529.36±1.05ab42.16±3.11ab52.64±3.12ab1.56±0.16ab重型組4830.28±1.02abc40.09±3.05abc49.43±3.08abc1.31±0.14abcF值6.03812.77413.5908.001P值0.0100.0250.0130.046

a與對照組比較，P<0.05；b與輕型組比較，P<0.05；c與中型組比較，P<0.05

2.3各組研究對象血清PCT、Hcy及cTnI水平比較 不同顱腦損傷組患者血清PCT、Hcy及cTnI水平均高于對照組(P<0.05)；重型組、中型組患者血清PCT、Hcy及cTnI水平高于輕型組，重型組高于中型組(P<0.05)，見表4。

表4各組研究對象血清PCT、Hcy及cTnI水平對比

組別例數PCT(μg/L)Hcy(μmol/L)cTnI(μg/L)對照組500.27±0.0610.1±3.40.02±0.01輕型組420.73±0.08a21.9±3.6a0.04±0.01a中型組451.10±0.10ab26.1±3.8ab0.06±0.01ab重型組483.22±0.13abc41.3±3.7abc0.08±0.01abcF值14.06815.0077.341P值0.0290.0180.032

PCT：降鈣素原；Hcy：同型半胱氨酸；cTnI：肌鈣蛋白I；a與對照組比較，P<0.05；b與輕型組比較，P<0.05；c與中型組比較，P<0.05

2.4各組研究對象凝血功能相關指標情況 不同顱腦損傷組患者血清Fib水平低于對照組，PT、D-二聚體、TT及APTT均高于對照組(P<0.05)；重型組、中型組患者血清Fib水平低于輕型組，PT、D-二聚體、TT及APTT高于輕型組(P<0.05)；重型組患者血清Fib水平低于中型組，PT、D-二聚體、TT及APTT高于中型組(P<0.05)，見表5。

組別例數Fib(g/L)PT(s)D-二聚體(mg/L)TT(s)APTT(s)對照組503.06±0.199.87±1.051.24±0.0115.9±1.628.39±2.07輕型組422.67±0.17a13.02±1.19a2.14±0.19a16.6±1.4a32.49±2.15a中型組452.51±0.16ab15.09±1.14ab3.09±0.22ab19.4±1.6ab37.21±2.34ab重型組482.18±0.20abc18.96±1.03abc4.78±0.34abc23.1±1.7abc48.20±2.06abcF值6.0218.1195.07212.21615.763P值0.0380.0410.0290.0350.030

Fib：血漿纖維蛋白原；PT：凝血酶原時間；TT：凝血酶時間；APTT：活化部分凝血活酶時間；a與對照組比較，P<0.05;b與輕型組比較，P<0.05；c與中型組比較，P<0.05

3 討 論

急性顱腦損傷后患者一般會出現腦組織缺氧、缺血和炎癥反應，炎癥反應可使血腦屏障通透性改變、腦血流紊亂從而加重患者腦部缺氧、缺血，導致腦組織受損程度增加，所以臨床上顱腦受損后炎癥細胞因子所介導的炎癥反應與繼發性病理過程聯系緊密[6-8]。

CRP為機體炎癥反應的敏感標志物，可作為疾病發展的參考指標。CRP與心腦血管、感染及炎癥等疾病的相關性探究較多，與顱腦受損的相關分析較少[9-10]。TNF-α為活化巨噬細胞小分子的多肽類物質，有雙重生物學影響即免疫受損與免疫防護，適當升高其水平有利于機體發揮防御功能，但過度增加會對組織細胞造成損傷[11-13]。相關研究顯示，顱腦受損前期TNF-α水平顯著上升，同時IL-6等促炎癥細胞因子分泌速度增加，使血管內皮細胞通透性增大，參與形成血管源性腦水腫[14]。IL-6參加機體中樞神經系統所誘導的急性期反應，可對分泌CRP進行調節。IL-8一般由膠質細胞、巨噬細胞及單核細胞分泌，機體在缺氧、缺血再灌注及創傷下都會使細胞過表達IL-8。本研究結果表明，不同顱腦損傷組患者血清IL-8、CRP、IL-6及TNF-α水平均高于對照組；重型組患者血清IL-8、CRP、IL-6及TNF-α水平高于中型組和輕型組，中型組高于輕型組(P<0.05)，說明重度顱腦損傷患者機體內炎癥反應更嚴重。

機體內T淋巴細胞主要發揮細胞免疫作用，可分成2個亞群，一類是CD細胞，分為誘導型與輔助型，其中輔助型CD細胞介導炎癥反應與細胞免疫，而誘導型CD細胞則參與過敏反應、抗體形成與B淋巴細胞增殖；另一類為CD8細胞，包含Tc細胞抑制型與毒型，其中Tc細胞抑制型CD8細胞主要抑制免疫應答活性，CD8細胞毒型在特異性溶靶細胞抗腫瘤免疫與抗病毒感染等方面有重要影響。血清CD8、CD4水平及其比值可反映機體免疫狀態改變情況[15-17]。CD3為外周血成熟的T淋巴細胞總和，其水平升高則說明機體免疫功能增強，水平降低則說明免疫功能下降。本研究結果表明，不同顱腦損傷組患者血清CD8+水平均高于對照組，CD4+、CD3+水平及CD4+/CD8+比值均低于對照組；重型組、中型組患者CD8+水平高于輕型組，CD4+、CD3+水平及CD4+/CD8+比值低于輕型組；重型組患者CD8+水平高于中型組，CD4+、CD3+水平及CD4+/CD8+比值低于中型組(P<0.05)，說明受創傷后患者處于高度代謝狀態，其免疫力下降且免疫程度和受損程度呈反比。

cTnI是檢測心肌受損靈敏度、特異度的指標，當心肌細胞處于缺氧缺血等狀態時，游離型cTnI快速地從細胞釋放到血清，心肌結構蛋白內結合型cTnI逐步分解并緩慢釋放入血。Hcy為含硫氨基酸，是蛋氨酸代謝的中間產物，其水平升高可導致血管平滑肌細胞增殖、內質網應激反應等造成脂質過氧化、血管內皮細胞受損，打破了機體纖溶與凝血間的平衡狀態。PCT為降鈣素前體，大部分由甲狀腺濾泡旁細胞形成，是嚴重炎癥的前期標志物；PCT在正常生理狀況下的穩定性較好，細胞內毒素與炎癥因子可誘導其水平迅速上升，隨著感染加重其水平呈升高趨勢[18-19]。相關研究顯示，機體高凝狀態會導致血凝塊從纖溶過程溶解清除，同時纖溶亢進還會導致患者發生腦出血或者彌漫性血管內凝血，所以臨床急性顱腦受損患者凝血功能的變化能夠反映出腦組織的受損程度[20]。本研究表明，顱腦損傷組患者血清Fib水平低于對照組，PT、D-二聚體、TT及APTT均高于對照組；重型組、中型組患者血清Fib水平低于輕型組，PT、D-二聚體、TT及APTT高于輕型組；重型組患者血清Fib水平低于中型組，PT、D-二聚體、TT及APTT高于中型組(P<0.05)，說明顱腦受損后釋放大量組織因子，激活了內外源性的凝血反應，凝血酶原轉變為凝血酶，凝血酶介導酶促反應使Fib轉變成纖維蛋白。另外，抗凝機制可由于凝血機制的啟動而激活，導致患者繼發性纖溶亢進，在短時間內消耗大量凝血因子，使D-二聚體水平迅速上升而TT、PT與APTT延長。

綜上所述，急性顱腦損傷患者早期血清炎癥因子水平、免疫水平及凝血功能與患者病情的嚴重程度密切相關，監測上述指標對于評估病情與治療有重要指導作用。