伊伐布雷定對高齡老年慢性心力衰竭患者心率及心功能的影響

陳艷梅，武云濤，田國祥，姚 璐，劉立新，張 薇

(解放軍總醫院第七醫學中心干部病房四科，北京 100700)

高齡老年患者的血管及各臟器功能易發生退行性改變，冠心病發病率高，且老年患者常合并多種疾病(高血壓病、糖尿病、肺部感染、哮喘等)，故導致慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)的發病率及致死率逐年升高[1-2]。CHF是由于心臟結構或功能異常導致心室充盈或射血能力受損的臨床綜合征，是各種心臟疾病的終末階段。對于高齡老年CHF患者的治療目標主要為降低死亡率、改善臨床癥狀，恢復機體活動能力及提高生活質量。其標準治療方案“金三角”即血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑與醛固酮受體拮抗劑的聯合應用。其中治療CHF需控制心率，目前臨床常用β受體阻滯劑或鈣離子拮抗劑來減緩心率，降低心肌耗氧量[3]，但這兩種藥物會分別出現低血壓和負性肌力的不良反應[4]。伊伐布雷定是近年來新上市的用于控制竇性心律時心率的藥物，其通過阻滯If起搏電流降低竇房結節律，對血壓沒有影響，也不會影響房室傳導時間、心室復極及心肌收縮力[5-6]。本研究旨在觀察伊伐布雷定對高齡老年CHF患者靜息狀態心率、心力衰竭生物標志物血漿腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)、左心室收縮功能指標左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)和6分鐘步行距離(6-minute walk distance，6MWD)的影響及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2019年1月在解放軍總醫院第七醫學中心老年心血管內科就診的105例高齡老年CHF患者作為研究對象，均為男性。納入標準：①年齡≥80歲；②根據中華醫學會心血管病學分會2014年修訂的《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[7]選擇按紐約心臟協會心功能分級Ⅱ～Ⅳ級的患者；③血漿BNP>正常參考值(0～100 ng/L)。兩組患者的合并疾病包括既往已行一次或多次經皮冠狀動脈脈介入治療，或已行冠狀動脈旁路移植、穩定型心絞痛、高血壓病、高脂血癥、2型糖尿病、陳舊性腦梗死等疾病。排除標準：急性心肌梗死、心源性休克、病態竇房結綜合征、心房顫動、Ⅱ度及以上房室傳導阻滯、肥厚型心肌病、風濕性心臟瓣膜病、直立性低血壓、癌癥、肺栓塞、腎動脈狹窄、肝腎功能不全、甲狀腺功能亢進、長期臥床、老年癡呆患者。上述患者按照是否使用伊伐布雷定片治療分為兩組，觀察組55例，年齡80～101歲；對照組50例，年齡80～97歲。兩組患者年齡、體質指數、合并高血壓、糖尿病等一般資料比較差異無統計學意義，具有可比性(P>0.05)。見表1。本研究獲得解放軍總醫院第七醫學中心倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2治療方法 所有患者均按《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[7]予以標準化抗心力衰竭治療，予以休息、吸氧、控制鈉及出入量等一般處理，給予利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑和螺內酯等治療。其他根據不同病情使用相關藥物，如硝酸酯類擴張冠狀動脈及改善心功能藥物、他汀類調脂藥物、抗血小板

表1 兩組高齡老年CHF患者的一般資料比較

CHF：慢性心力衰竭；對照組：予以標準化抗心力衰竭治療；觀察組：在對照組的基礎上予以伊伐布雷定片；a為χ2值，余為t值

聚集類藥物、治療前列腺增生藥物及控制血糖類藥物。兩組患者的基礎用藥基本相同。其中，觀察組對于常規抗心力衰竭藥物治療心率≥70 次/min及不能耐受β受體阻滯劑且心率≥70 次/min的有癥狀患者給予伊伐布雷定片(法國施維雅公司生產，批號：973861，規格：5 mg/片)口服治療，起始劑量2.5 mg，每日2次，監測心率變化，根據心率逐漸調整劑量，最大劑量每日7.5 mg，每日2次；靜息心率控制在60次/min左右，保持心率在55 次/min以上，與錢海燕等[8]的研究方法相同。

1.3觀察指標 分別于治療前及治療12周后測定靜息狀態心率，采用德國西門子centaur xp光化學發光免疫分析系統及配套試劑盒測定血清BNP，采用德國西門子Sequoia512型超聲心動圖測定患者LVEF；測定6MWD評價臨床療效。患者在治療過程中出現下列情況之一：合并急性心力衰竭、急性心肌梗死、心房顫動、休克，則退出研究。

2 結 果

2.1兩組患者治療前后心率、血漿BNP、LVEF、6MWD比較 治療12周后，兩組患者的心率和血漿BNP水平顯著降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)；兩組LVEF比較差異無統計學意義(P>0.05)；6 MWD 顯著增加，且觀察組大于對照組(P<0.05)。兩組心率、血漿BNP、6MWD的組間、時點間、組間和時點間交互作用比較差異有統計學意義(P<0.05)，兩組LVEF的組間、時點間、組間和時點間交互作用比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2兩組患者的不良反應發生率比較 觀察組出現做噩夢驚醒1例，光幻視1例；對照組出現嚴重竇性心動過緩1例,房室傳導阻滯1例，兩組治療前后均未出現明顯的肝、腎功能損害，也未發生心血管事件。觀察組的不良反應發生率為3.63%(2/55)，對照組為4.0%(2/50)，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(校正χ2=0.000，P>0.999)。

組別例數心率(次/min)治療前治療后血漿BNP(ng/L) 治療前治療后對照組5080.7±5.468.6±5.0501.2±22.4318.5±38.5觀察組5588.0±5.159.6±4.9479.1±12.9195.6±37.9 組間F=7.289 P=0.025F=18.657 P=0.007 時點間F=5.371 P=0.048F=10.476 P=0.019 組間·時點間F=6.562 P=0.031F=14.698 P=0.011組別例數LVEF(%)治療前治療后6MWD(m)治療前治療后對照組5049.7±5.152.1±2.0110.2±35.4228.6±45.0觀察組5548.6±4.851.1±2.8118.1±37.1289.6±44.9 組間F=3.148 P=0.072F=17.698 P=0.007 時點間F=3.215 P=0.068F=16.189 P=0.009 組間·時點間F=3.188 P=0.081F=7.289 P=0.025

BNP：腦鈉肽；LVEF：左心室射血分數；6MWD：6分鐘步行距離；對照組：予以標準化抗心力衰竭治療；觀察組：在對照組的基礎上予以伊伐布雷定片

3 討 論

隨著醫療技術水平的不斷提高和老齡化社會的到來，CHF的發病率明顯升高。近年來，隨著對CHF病理生理認識的深入，CHF治療模式已發生改變，從過去的單純改善血流動力學紊亂向拮抗神經體液內分泌系統過度激活轉變。CHF患者心率加快多因交感神經系統與腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活，引發靜息心率升高，舒張期縮短，心肌耗氧量增加，組織器官血流灌注不足，從而導致病情進一步惡化[9]。因此對于治療CHF控制心率顯得尤為重要[10]。但高齡老年CHF患者常共存多種疾病，如慢性呼吸系統疾病或血壓偏低不能應用β受體阻滯劑以及即使應用β受體阻滯劑已達到負荷劑量治療，但患者心率仍不能完全達標。其中，BNP是臨床診斷心力衰竭和評估預后的重要指標[11]。LVEF是評估左心室心功能的常用指標。6MWD是臨床用來評估CHF患者運動耐量和療效的常用指標[12]。伊伐布雷定是If通道選擇性抑制劑，可直接特異性選擇阻斷F通道If電流減慢舒張期竇房結去極化，從而減慢心率[13]。其藥理作用為減慢竇性心律，但沒有β受體阻滯劑降低血壓的作用[14-15]。此外，伊伐布雷定主要通過減慢心率來降低心肌耗氧、增加舒張期冠狀動脈供血改善心肌供血，從而進一步達到改善心功能的目的。心力衰竭治療指南推薦，治療心力衰竭時若應用β受體阻滯劑已達到推薦劑量或最大耐受劑量、心率仍>70次/min，紐約心臟協會心功能分級Ⅱ～Ⅲ級患者可啟動伊伐布雷定治療，但未將伊伐布雷定列為一線抗心力衰竭治療藥物[8，16]。

本研究入選的高齡老年CHF患者均合并冠心病，既往研究表明，心率與動脈粥樣硬化及斑塊的穩定性相關，且心率>80次/min是發生急性冠狀動脈綜合征的獨立危險因素，所以減慢心率具有保護血管內皮細胞功能、抗氧化應激、減緩動脈粥樣硬化進展和穩定斑塊的作用，而冠狀動脈功能穩定，心肌供血改善可進一步改善心功能狀態[17]。BNP由心室肌細胞合成分泌，其反映了心室壓力和容量負荷的變化，目前在臨床已普遍用于心力衰竭的診斷、評估和指導治療。本研究結果顯示，觀察組心率和血漿BNP水平明顯下降，證實BNP可作為評價伊伐布雷定治療CHF患者療效較好的指標之一，本研究結果與茍懷宇等[18]的研究結論一致。本研究中，治療前后兩組患者的LVEF變化不明顯，分析其原因可能與入選患者多為射血分數保留型心力衰竭相關。6MWD是用來量化評估CHF患者治療前后運動耐量的公認指標，治療12周后，兩組患者的6MWD均大于治療前，且觀察組明顯大于對照組，說明減慢心率后心功能改善，運動耐量明顯改善，從而進一步提高了高齡老年CHF患者的生活質量。本研究結果與Tardif等[19]和Ptaszynski等[20]的研究結果一致。

綜上可知，伊伐布雷定對高齡老年CHF伴心率加快患者在減慢心率、降低心力衰竭生物標志物BNP水平、改善心功能、提高運動耐力方面具有較好的療效，不良反應發生少，安全性較好。由于伊伐布雷定對心肌收縮力、房室傳導功能及血壓均無明顯影響，所以在臨床工作中對β-受體阻滯劑反應性不佳、禁忌證者可考慮啟用伊伐布雷定來控制心率[6,21]。然而，本研究樣本量較小，隨訪時間較短，對伊伐布雷定改善高齡老年CHF患者的心功能和預后需更多更大樣本量試驗、更長時間的隨訪進一步驗證。