腦小血管病診治的研究進展

關 雙，徐 蕊，劉 駿，王 忠

(中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700)

隨著人口老齡化，腦小血管病的患病率不斷增加，腦小血管病所致的卒中樣癥狀和認知障礙等嚴重影響了老年人的生活質量。因此，對腦小血管病的診治研究成為目前的研究熱點之一。腦小血管病是以多發腔隙性梗死灶和白質病變為主的腦部小血管損傷[1]，包括小動靜脈、微動脈和毛細血管等疾病[2-3]。腦小血管病的發病機制目前尚不明確，可能始于血腦屏障通透性增加，繼而血管周圍間隙擴大，出現腔隙性梗死、白質病變和微出血等后遺癥[4]。神經生化研究中，氧自由基、一氧化氮等生化因子對腦部的神經元進行損傷繼而造成腦小血管病，加快腦組織的神經退行性變化[5-6]。也有研究認為腦小血管病與炎癥因子如細胞間黏附分子-1、骨保護素、白細胞介素-1、白細胞介素-6等有關[7-8]。血清堿性磷酸酶是動脈粥樣硬化的一個標志物，其在血液中水平升高與缺血性卒中預后不良和死亡有關，一項回顧性研究發現血清堿性磷酸酶與腦小血管病的磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)指標呈正相關，堿性磷酸酶水平升高可促進腦小血管的產生[9]。遺傳方面研究發現基因遺傳可能與腦小血管病的發病有關，如單次HtrA絲氨酸肽酶1突變是晚發家族腦小血管病的原因[10]，NOTCH3(notch receptor 3)突變引起皮質下梗死和腦白質病，分散形式的腦小血管病中常見NOTCH3和COL4A1/A2(collagen type Ⅳ alpha 1 chain/ collagen type Ⅳ alpha 2 chain)基因中的遺傳變異等。目前TRIM65(tripartite motif containing 65)和TRIM47(tripartite motif containing 47)被認為是與腦小血管病相關的備選基因[11]。Xie等[12]通過網絡分析腦小血管疾病認為出現抑郁情況與患者白質負荷有關，同時發現出現抑郁的患者結構網絡會出現損傷，包括前額、頂葉、邊緣結構的杏仁核、海馬和纖維。現從臨床診斷以及治療兩方面對腦小血管病的研究進展進行闡述，以期對腦小血管病的診斷和治療提供幫助。

1 腦小血管病的臨床診斷

雖然近年來對腦小血管病的發病機制、病因、臨床表現等方面的研究取得了較大進展，但仍缺乏明確的診斷標準。目前，對腦小血管病的診斷大多是依據臨床表現以及結合影像學表現。

1.1腦小血管病的臨床表現 腦小血管病的臨床表現以卒中樣癥狀，認知障礙，步態異常等神經功能損傷為主。腦小血管病的急性神經功能損傷主要表現為引起缺血性和出血性腦卒中。與大面積梗死相比，腦小血管病的癥狀較輕，但遠期復發率較高[13]。腦小血管病所致卒中大多伴有腔隙和嚴重的白質高信號。多項研究表明，腔隙性梗死、白質病變和腦微出血會增加腦卒中的發病風險[14-15]。一項系統評價分析顯示腦小血管病MRI的特征包括白質高信號，腔隙，腦微出血，腦萎縮，血管周圍間隙均與突發缺血性卒中或缺血性卒中呈顯著正相關，且聯合分析發現，白質高信號聯合腔隙以及白質高信號聯合腦微出血與突發缺血性卒中或缺血性卒中的相關性在統計上高于任何單一腦小血管病影像特征[15]。

認知功能障礙是腦小血管病的一個主要臨床表現。通常表現為隱匿性或慢性認知障礙，也可導致輕度的血管性認知障礙[16]，腦小血管病導致的認知障礙主要是執行功能和信息處理功能障礙，而記憶及行為功能障礙表現不明顯[17]。認知損害類型和程度可能與腦小血管病的影像學特征類型、病灶數量和病損部位等因素有關。有研究表明腦白質疏松與患者的認知功能障礙具有相關性[18]。黃斌和秦懷洲[19]納入臨床上的80例腦小血管患者，應用簡明精神狀態量表(mini-mental state exam，MMSE)和蒙特利爾認知量表(Montreal cognitive assessment scale,MoCA)進行認知功能評價分析，結果顯示MMSE和MoCA評分與患者腦白質疏松程度呈負相關。Lee等[20]納入40例常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質下梗死和白質腦病的患者，研究MRI參數對認知損害的影響，單變量回歸分析顯示認知得分與腔隙的總數和腦白質高信號的體積均顯著相關，但與腦微出血無關。然而，采用多變量回歸分析顯示只有腔隙的數量與認知得分顯著相關。學者們還研究了影像學特征的聯合指標與認知損害的預測能力。Del Brutto等[21]研究了影像學標志物的聯合特征與認知能力的關系，發現聯合評分的總分是認知能力差的預測因子，但這種預測能力與獨立的神經影像學特征相比沒有明顯優勢。Huijts等[22]納入了189例有腦小血管危險的患者(112例高血壓患者和77例首次腔隙性卒中患者)，分析基底節區腦白質病變、無癥狀腔隙性梗死、腦微出血和血管周圍間隙擴大的聯合作用積累分值與認知功能領域(記憶、執行功能、信息處理速度和總體認知)的關聯，發現經年齡和性別校正后，聯合作用與信息處理速度和總體認知顯著相關。

同時腦小血管病是導致步態不穩的一個重要原因，其中腦白質病變可能是其中的重要原因[23]。一項關于腦小血管病中大腦結構變化與步態下降之間縱向關系的研究發現，在老年腦小血管病患者中，腦白質的萎縮和腦白質的完整性缺失與步態不穩密切相關[23]。有研究發現步態異常與白質病變位置有關，在患有腦血管疾病的受試者中，白質在多個區域的分數各向異性越低，平均擴散率越高，則受試者的步態表現越差，同時發現與步態表現關系最顯著的區域是內囊和胼胝體[24]。

1.2腦小血管病的影像表現

1.2.1MRI表現 2012年確立的代表腦小血管病的神經影像特征包括近期皮質下小梗死、假定血管源性的腔隙灶、假定血管源性的白質高信號、血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮[25-26]。①近期皮質下小梗死：MRI對這些梗死灶的檢測不是十分敏感，影像中可見1條閉塞的穿支動脈，以及周圍區域的近期梗死，伴有與前期發生的腦損傷一致的影像學特征或臨床綜合征表現，可能會演變成腔隙灶。T2加權序列高信號和普通磁共振序列圖像幾乎消失，在急性期，軸位剖面直徑為15～20 mm；在MRI冠狀位和矢狀位的圖像上，腔隙灶和小梗死的直徑可大于20 mm[27]。②假定血管源性的腔隙灶：腔隙灶是指在皮質下可見的圓形或卵圓形的充滿液體的腔隙(其信號與腦脊液信號類似)，直徑為3～15 mm，與近期皮質下小梗死造成的腔隙灶相比，多表現為陳舊性病灶，面積較新病灶小[27]。通常直徑3 mm被認為是分辨假定血管源性的腔隙灶和血管周圍間隙的臨界值。在MRI圖像上，假定血管源性腔隙灶的位置與近期皮質下小梗死中穿支動脈深部腦梗死和出血部位一致[25]。腔隙灶不僅在卒中患者中出現，在無表現的卒中患者中也有發現[28]。假定血管源性的腔隙灶發生時，可能沒有臨床表現，但當其大量出現時會增加患者的認知障礙，癡呆，步履障礙以及卒中風險[29]。③假定血管源性的白質高信號(white matter hyperintensities，WMH)：白質高信號是與衰老過程相關的影像表現，可用于預測老年人的卒中。研究發現WMH的存在會增加卒中，癡呆甚至死亡風險[29]。MRI主要表現為腦白質區的片狀T2加權成像或液體衰減反轉恢復序列高信號、T1加權成像呈偏低信號，邊界模糊，大小不等，常成雙側對稱。與白質高信號相同的皮質下灰質高信號也會出現，但不屬于WMH的范疇[27，30]。一項關于WMH、皮質形態與認知影響程度的研究發現，WMH與大腦皮質厚度相關，可能是通過影響皮質厚度繼而影響認知功能，導致認知功能下降[31]。④血管周圍間隙：常表現為間隙擴大，解剖學特征表現為穿過灰質或白質的一條與常見血管走向一致的充滿液體的線性間隙；影像上，信號強度與腦脊液相同，由于血管周圍間隙通常是微觀的，CT和常規MRI不易檢測到。放大后，血管周圍間隙在MRI中表現為T1加權成像低信號，T2加權成像高信號和液體衰減反轉恢復序列低信號的病灶。該間隙在與平行于血管走向的層面上呈線性，與垂直于血管走向的層面上呈圓形或卵圓形，血管周圍間隙的直徑通常<3 mm，近年來研究認為血管周圍間隙與患者出現認知障礙、抑郁、高血壓等相關[28]。血管周圍間隙擴大在MRI中通常與白質高信號合并，是腦小血管的病理表現之一[32]。此外，血管周圍間隙被認為與炎癥標志物相關，可能是血腦屏障受損的跡象[33]。⑤腦微出血：MRI中，T2加權成像或其他影像序列圖像上顯示小的(直徑通常為 2～5 mm，有時可達10 mm)散在信號，表現為小灶樣、圓形、斑點狀、性質均一的低信號或信號缺失，周圍無水腫的影像學現象[34]。皮質下深部的腦微出血多伴深部腦梗死和白質病變。放射性病理研究表明含鐵血黃素的巨噬細胞沉積是腦微出血的基礎[29]。絕大多數的腦微出血無臨床表現，研究表明，除卒中外，腦微出血與認知障礙存在累積關系，可能導致癡呆，認知障礙以及短暫的神經功能障礙[29，35]。⑥腦萎縮：與特定的局灶損傷無關的腦容積減少，體現在腦溝、腦室的腦脊液空間與顱內容積的相對擴大[27]。

關于血腦屏障與小血管病變的研究發現，腦小血管病的單一MRI特征與慢性或急性腦損傷中的血腦屏障滲漏有關，其中腦萎縮與血腦屏障滲漏關系密切[36]。

1.2.2其他影像表現 經顱多普勒可以通過搏動指數反映腦小血管病。Ghorbani等[37]通過臨床試驗發現搏動指數升高與腦小血管病的各種MRI表現密切相關，包括深部白質高強度、腔隙病等，認為經顱多普勒測量的搏動指數可能是一種診斷嚴重彌漫性腦小血管病的指標。

目前，黑質高回聲、腦干中縫低回聲、腦室直徑和其他腦結構的超聲特征在經顱超聲上已越來越多地被用作神經疾病的生物標志物。研究發現，經顱超聲可以顯示出大量小血管的病理表象[38]。

2 腦小血管病的治療

目前，腦小血管病的治療主要是針對其臨床表現進行治療。另外，避免高血壓、吸煙等高危因素對預防腦小血管病的治療也有積極意義[39]。2018年《腦小血管病轉換醫學研究中國專家共識》中指出腦小血管病的治療有溶栓治療、抗血小板治療、危險因素治療以及靶向治療等，靶向治療中主要有對炎癥、血管內皮和血腦屏障等的治療[40]。劉小溪等[41]通過臨床試驗發現丁苯酞軟膠囊能改善腦小血管病患者的生活能力和運動能力，提高外周血內皮組細胞數量，表明丁苯酞軟膠囊對腦小血管病有治療效果。

2.1卒中樣癥狀治療 針對腦小血管病引起的腦卒中樣癥狀的治療目前仍以全面支持，卒中單元，靜脈溶栓和阿司匹林為主[16]。這三項雖然是公認的治療腦卒中的有效措施，但用于治療腦小血管病導致的卒中作用有限。治療時需要考慮溶栓藥物治療引起腦出血的可能性[42]。急性期腦卒中的治療有溶栓治療和抗血小板治療，抗血小板能有效改善腦血管循環，指南推薦阿司匹林為主，也可選用氯吡格雷或西洛他咗，近年來，聯合抗血小板治療成為熱點，其優點在于能降低卒中復發的風險和增加出血轉化，但還需臨床驗證[43]。二級預防以降血壓、抗栓和他汀類藥物為主[15]。高血壓是腦小血管病發病的獨立危險因素，在觀察性研究中，抗高血壓治療與WMH較少有關[44]。因此，在治療中降壓是重要的預防舉措，能降低復發風險和認知功能減退[16]。一項降壓藥對腦小血管病進展作用的研究發現，降壓藥對WMH的進展具有保護作用，可能會緩解WMH的進展，但對腦萎縮沒有保護作用[45]。然而對于嚴重的腦小血管病患者，強制降壓治療并不能減少灌注損傷[46]。

2.2認知障礙治療 目前對認知障礙較常用的藥物有膽堿酯酶抑制劑、金剛烷胺、5-羥色胺再攝取抑制劑、尼莫地平等，這些藥物在延緩疾病進展的同時也可能減少心腦血管病的發生[2]。近年來，對腦小血管病致認知障礙的藥物研究越來越多。韓敏和韓鵬熙[47]納入98例腦小血管病認知障礙患者(對照組48例給予尼莫地平治療，觀察組50例給予多奈哌齊聯合尼膜同治療)，通過MoCA評分評價患者的認知功能，發現用藥后兩組MoCA評分均高于用藥前且觀察組高于對照組，表明多奈哌齊聯合尼膜同能有效改善腦小血管病患者的認知功能。吳斌[48]納入80例腦小血管病患者，在常規治療的基礎上給予注射用丹參多酚酸治療，采用MoCA及MMSE評分評估患者的認知功能，發現觀察組MoCA及MMSE評分較治療前增高，且觀察組顯著高于對照組，認為丹參多酚酸能改善腦小血管病患者的認知障礙。黃海峰和秦波[49]納入90例腦小血管病患者，其中對照組45例給予常規治療+阿司匹林和尼莫地平治療， 觀察組45例在對照組基礎上給予阿伐托他汀治療，結果顯示阿伐托他汀能降低腦小血管病患者低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油、脂蛋白(a)等血脂指標，改善患者的認知功能。

2.3中醫藥治療腦小血管病 在病機方面，中醫認為腦病與腎相關，腎虛是腦小血管病的關鍵病機，應從腎論治，孟勝喜和霍清萍[50]采用補腎藥從保護神經元，抗氧化，抑制炎癥因子表達等方面治療和預防腦小血管病。王俊明等[51]采用全蝎蜈蚣散加補陽還五湯聯合尼麥角林綜合治療腦小血管病，與采用尼莫地平治療比較，臨床療效顯著。霍清萍教授運用中醫治療腦小血管病具有豐富的臨床經驗，在臨床驗方“穩消方”的基礎上創立了穩消Ⅲ號方，有較好的治療效果[52]。周德生和譚惠中[53]則從榮氣虛滯辨治腦小血管病，認為該病起于腦部小血管病變，而腦小血管屬中醫絡脈，絡脈病變以氣病為基礎，必伴血病。因此，認為榮氣虛滯為腦小血管病的病機，注重恢復腦竅玄府氣化功能，達到預防治療的目的。此外，紀可等[54]對腦小血管病發病機制認為，脾虛痰瘀為腦小血管病的病機之一。

在治療腦小血管病引起的認知障礙方面，中醫藥也發揮了優勢，針藥合治是中醫治療疾病的有效措施之一。臨床研究認為通脈益智膠囊配合針灸治療腦小血管病所致認知障礙療效確切，可有效降低血栓烷A2、內皮素、同型半脫氨酸水平，提高前列環素I2水平，從而改善認知功能，且用藥安全[55]。在藥物治療方面，通過臨床試驗發現一些中成藥對腦小血管病所致認知障礙有一定的療效。歷金財等[56]通過觀察68例腦小血管病認知障礙患者使用通神復腦丸治療前后C反應蛋白、D-二聚體的變化，并與對照組比較，得出通神復腦丸可降低患者的C反應蛋白、D-二聚體水平，對治療認知障礙有積極的作用。張騏等[57]通過對84例腦小血管病輕度認知障礙的隨機對照試驗以探討銀杏酮酯分散片治療腦小血管病所致輕度認知障礙的臨床療效，結果證明銀杏酮酯分散片能顯著改善患者的MMSE和日常生活活動能力評定量表評分。黃潤超等[58]通過臨床試驗觀察化瘀通絡湯治療腦小血管病致認知障礙的療效及預后，發現用藥后患者的MMSE及MoCA評分較用藥前明顯提高，且隨訪6個月時，用藥組評分仍高于對照組，認為化瘀通絡湯能有效改善患者的認知障礙。盧要強[59]納入腦小血管病致認知障礙患者90例，隨機分為對照組與觀察組(對照組采用常規治療，觀察組在對照組基礎上加入柴芩溫膽湯)，通過對照試驗發現，柴琴溫膽湯能有效改善腦小血管病性認知功能障礙，延緩患者認知功能障礙向血管性癡呆的轉化。另一方面，中西醫聯合治療腦小血管病方面，楊燃等[60]對使用通心絡膠囊合用尼莫地平治療腦小血管病輕度認知障礙的患者進行療效觀察，發現在抗血小板和降壓治療的基礎上，通心絡膠囊合用尼莫地平能有效改善腦小血管病引起的輕度認知障礙。

3 小 結

腦小血管病的發病可能與高血壓、高脂血癥、糖耐量異常等高危因素有關，但目前發病機制和診斷標準尚不明確，在臨床上易出現漏診和誤診。明確診斷標準，對早期診斷和預防腦小血管病有重要意義。因此，在完善影像學診斷標準的同時，明確腦小血管病的發病機制和診斷標準是以后研究的主要方向。另一方面，目前針對腦小血管病的治療大多沿用腦卒中的治療方式，缺乏真正意義上治療該疾病的藥物，以后可以在明確診斷基礎上，基于其發病機制開發相應的針對性藥物。