右美托咪定聯合瑞芬太尼用于重型顱腦損傷術后的臨床研究

朱國超，廖 鐵，徐 翊，杜 嬌，陳 凈，李瑞雪，彭一鵬

(江漢大學附屬醫院重癥醫學科，武漢 430015)

頻發躁動和急性疼痛在重型顱腦損傷患者術后早期經常發生，尤其在延遲拔管階段[1]。忽視此類患者的躁動及疼痛治療會導致一系列不良事件。躁動和疼痛發生時可直接或間接導致顱內出血和腦水腫。此外，躁動和疼痛導致的應激反應增加了腦組織的氧耗，打破了腦組織氧的供需平衡，嚴重者可導致腦缺血[2]。右美托咪定是一種高選擇性α2受體激動劑，具有劑量依賴性鎮靜、抗焦慮和鎮痛作用，無呼吸抑制，與鎮痛藥物聯合使用可顯著減少其藥物用量；對重型顱腦損傷術后高血流動力學狀態具有調節中樞性交感活動的作用。另有研究證實，右美托咪定具有腦保護作用[3]。這些特點使得右美托咪定成為重型顱腦損傷患者術后鎮痛、鎮靜的潛在有效藥物[4-5]。但臨床單用右美托咪定常有鎮痛不足的現象，而瑞芬太尼是純μ受體激動劑，其效價高，起效快，半衰期短、持續輸注無體內蓄積，適合長時間持續泵入給藥，故右美托咪定聯合瑞芬太尼用于術后鎮痛可彌補右美托咪定鎮痛效果欠佳，起到序貫疼痛治療的效果。本研究旨在探索瑞芬太尼聯合右美托咪定在重型顱腦損傷患者術后延遲拔管過程中鎮痛、鎮靜的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年6月至2017年7月江漢大學附屬醫院重癥醫學科收治的62例重型顱腦損傷患者作為研究對象。其中男32例，女30例，年齡56～82歲，平均(69±4)歲。所有患者依據隨機數字法分為右美托咪定+瑞芬太尼組(觀察組)、右美托咪定+0.9% Nacl注射液組(對照組)，各31例。 納入標準：①格拉斯哥評分為5～8分的重型顱腦損傷患者；②雙側瞳孔對光反射存在；③鎮靜躁動評分為6～7分；④鎮靜后24 h內顱腦CT復查病灶無擴大。排除標準：①年齡<18周歲；②既往癲癇病史；③延髓或藍斑區域手術；④72 h內再次手術；⑤圍手術期出現心血管事件[二度至三度房室傳導阻滯、心率<60次/min、平均動脈血壓<65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、需要持續泵入升壓藥物]；⑥家屬拒絕參與本研究。本研究經江漢大學附屬醫院倫理委員會批準，家屬均簽署知情同意書。

1.2方法 兩組患者均在進入重癥醫學科即刻開始泵入各自的試驗藥液。瑞芬太尼(宜昌人福藥業有限責任公司生產，規格為1 mg，批號：1141009)以0.5～1 μg/(kg·h)持續泵注，右美托咪定(江蘇恒瑞制藥有限公司生產，規格為200 μg，批號：181231BP)緩慢給予負荷劑量1.0 μg/kg，隨后以0.3～0.6 μg/(kg·h)速度持續泵注維持。根據患者心率、血壓等調整藥物速度。鎮靜目標為-2≤ Richmond躁動-鎮靜量表(Richmond agitation-sedation scale，RASS)評分<0，鎮痛目標為重癥監護疼痛觀察工具(critical-care pain observation tool，CPOT)評分≤3，由經過專業培訓的床旁護士采用RASS和CPOT實時評估，未達到鎮靜、鎮痛目標則輔助使用芬太尼及丙泊酚。若有患者出現下列情況心動過緩(心率<60次/min)、低血壓(平均動脈壓<65 mmHg)、神經系統并發癥(腦出血、腦梗死等)則終止試驗。

1.3觀察指標 觀察并記錄兩組患者同時達到最佳鎮靜(-2≤RASS評分<0)、鎮痛(CPOT評分≤3)的平均時間，躁動發生率(RASS評分>0的患者比例)，需要丙泊酚、芬太尼輔助達到最佳鎮痛、鎮靜效果的百分比及人均量，拔管時間及吸痰拔管前和拔管即刻的CPOT評分；分別記錄患者于吸痰拔管前、拔管即刻和拔管后30 min時的生命體征(心率、平均動脈壓、脈搏血氧飽和度)。

本試驗的安全性指標包括兩組試驗終止的發生例數，不良血流動力學事件(收縮壓<90 mmHg的低血壓、收縮壓>180 mmHg的高血壓、心率<60次/min、心率>120次/min)例數。

2 結 果

2.1兩組患者的一般資料比較 兩組患者的性別、年齡、體重、身高、美國麻醉醫師協會分級、手術時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2兩組患者的鎮靜、鎮痛指標比較 觀察組達到最佳鎮靜、鎮痛的平均時間明顯短于對照組，最佳鎮靜、鎮痛率明顯高于對照組，躁動發生率低于對照組，需要丙泊酚和芬太尼比例低于對照組，需要丙泊酚和芬太尼的人均量及拔管期間CPOT評分低于對照組，拔管時間短于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組重型顱腦損傷患者的一般資料比較

對照組：給予右美托咪定+0.9% NaCl注射液；觀察組：給予右美托咪定+瑞芬太尼；a為χ2值，余為t值

2.3兩組患者的生命體征比較 兩組患者的心率和平均動脈壓在拔管即刻升高，在拔罐后30 min降低；脈搏血氧飽和度在拔管即刻降低，在拔罐后30 min升高(P<0.05)。兩組心率的組間、時點間、組間和時點間交互作用比較差異均有統計學意義(P<0.01)；兩組平均動脈壓的組間、組間和時點間交互作用比較差異有統計學意義(P<0.01)，時點間比較差異無統計學意義(P>0.05)；兩組脈搏血氧飽和度的組間、時點間、組間和時點間交互作用比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表2 兩組重型顱腦損傷患者的鎮靜、鎮痛指標比較

對照組：給予右美托咪定+0.9% NaCl注射液；觀察組：給予右美托咪定+瑞芬太尼；a為χ2值，余為t值

組別例數心率(次/min)拔管前拔管即刻拔管后30 min平均動脈壓(mmHg)拔管前拔管即刻拔管后30 min脈搏血氧飽和度拔管前拔管即刻拔管后30 min對照組3177.2±12.487.4±13.672.3±13.183.4±10.984.6±9.882.5±14.10.996±0.0030.992±0.0170.994±0.013觀察組3175.6±13.185.6±15.370.3±11.280.3±12.681.3±11.080.3±13.40.995±0.0060.993±0.0140.994±0.011 組間F=5.882 P=0.002F=8.211 P<0.001F=2.167 P=0.529 時點間F=10.825 P<0.001F=1.158 P=0.348F=2.854 P=0.304 組間·時點間F=8.423 P<0.001F=6.743 P=0.004F=3.758 P=0.102

對照組：給予右美托咪定+0.9%NaCl注射液；觀察組：給予右美托咪定+瑞芬太尼

2.4兩組患者的不良血流動力學事件發生率比較 觀察組有2例發生心動過緩，2例出現低血壓；對照組有2例發生心動過緩，1例出現低血壓，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者的不良血流動力學事件發生率比較，差異無統計學意義(校正χ2=0.000，P>0.999)。

3 討 論

重型顱腦損傷患者術后躁動和疼痛是臨床常見問題[6-7]。有數據證實，重型顱腦損傷患者術后12 h內發生躁動的比例達29%[8]。De Benedittis等[9]的研究表明，高達60%的重型顱腦損傷患者經歷明顯的術后疼痛。術后躁動和疼痛可引起高血壓、心動過速、兒茶酚胺類物質分泌過多、氧耗增加和免疫抑制。同時，躁動和疼痛還能引起交感神經張力過高，從而誘發心肌缺血、腦水腫、腦出血，嚴重影響重型顱腦損傷患者術后恢復[10]。雖然目前對重型顱腦損傷患者術后躁動和疼痛已有深入認識，但臨床醫師仍傾向于盡量少用或不用鎮痛、鎮靜藥物，以免導致不必要的呼吸抑制。與丙泊酚、咪達唑侖相比，右美托咪定能產生模擬生理睡眠的鎮靜效果，可輕易喚醒患者[11]。除鎮靜外，右美托咪定還具有鎮痛作用，尤其是與阿片類鎮痛藥物聯用可顯著減少其用量[12-15]。這些特性使得右美托咪定較丙泊酚更適用于重型顱腦損傷患者術后鎮痛和鎮靜[16]。本研究結果顯示，單用右美托咪定術后鎮痛，其達到最佳鎮靜、鎮痛的比例僅為29%(9/31)，需間斷給予丙泊酚和芬太尼以維持最佳鎮靜、鎮痛效果。因此，尋找一種能與右美托咪定聯合應用以維持穩定鎮痛鎮靜效果的藥物對重型顱腦損傷患者術后恢復至關重要。

瑞芬太尼是純μ受體激動劑，其效價與芬太尼相似，為阿芬太尼的15～30倍，起效快，停止注射后3～5 min作用消退、持續輸注無體內蓄積，適合長時間持續泵入給藥。本研究采用右美托咪定聯合瑞芬太尼的方案，一方面由于其獨特的藥理學特性，另一方面由于瑞芬太尼也是術中常用的持續泵入鎮痛藥物[17]。因此，術后恢復期間使用可以達到序貫效果。本研究結果顯示，觀察組的最佳鎮靜、鎮痛率明顯優于對照組；觀察組的拔管時間明顯短于對照組，表明右美托咪定聯合瑞芬太尼更有利于重型顱腦損傷患者術后恢復。在本研究過程中，為排除其他鎮痛藥物對研究結果的影響，均停止其他自控鎮痛泵。此外，觀察組的CPOT評分明顯低于對照組，表明右美托咪定聯合瑞芬太尼具有良好的鎮痛效果。

右美托咪定無明顯的呼吸抑制作用，尤其適用于重型顱腦損傷全身麻醉術后拔管，可以削弱拔管引起的心率和血壓升高，改善拔管條件，同時又不延長重型顱腦損傷術后患者的恢復時間。而瑞芬太尼可以縮短拔管時間和重癥監護病房的停留時間[18-19]。本研究中，拔管期間觀察組的血流動力學較對照組穩定，對心率、平均動脈壓影響較小，波動范圍小。

所有鎮靜藥物均有一定的心血管不良反應。使用右美托咪定最常見的不良反應為心動過緩和低血壓[20]。右美托咪定導致的心動過緩和低血壓被證實具有劑量依賴性，且其對心臟功能沒有明顯的不良反應[21]。本研究中，觀察組有2例發生心動過緩，2例出現低血壓；對照組有2例發生心動過緩，1例出現低血壓。兩組間不良血流動力學事件發生率比較差異無統計學意義，且兩組患者均未出現心動過速及高血壓。

可見，作為一種兼具鎮痛和鎮靜的藥物右美托咪定在重型顱腦損傷患者術后延遲拔管過程中是有效和安全的，且聯合使用短效鎮痛劑瑞芬太尼能顯著縮短重型顱腦損傷術后延遲拔管患者達最佳鎮痛鎮靜的時間，降低躁動發生率和減輕疼痛程度，便于術后喚醒、神經功能評估，以利于重型顱腦損傷患者術后早期拔管、舒適、平穩恢復。