腺苷A2A受體與認知障礙相關(guān)性研究進展

徐 源，徐 平

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000； 2.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，貴州 遵義 563000)

認知障礙指與學(xué)習(xí)記憶以及思維判斷有關(guān)的大腦高級神經(jīng)功能出現(xiàn)異常，引起嚴重的學(xué)習(xí)和記憶障礙，并伴有失語、失用、失認、失行等改變的病理過程，包括感知障礙、記憶障礙、思維障礙等。認知障礙起病緩慢，極易被忽略，認知障礙呈進行性發(fā)展，多數(shù)臨床患者確診時已存在嚴重的認知功能損害，對認知障礙相關(guān)因子及機制的研究對認知障礙的早期識別和防治具有重要意義。腺苷作為內(nèi)源性嘌呤核苷，可廣泛作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)，腺苷通過激活腺苷A1、A2A、A2B和A3四種亞型發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，其中腺苷A2A受體主要位于紋狀體、基底神經(jīng)節(jié)、嗅皮質(zhì)和海馬區(qū)，并可作用于神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞[1]。神經(jīng)元腺苷A2A受體過度激活足以引起突觸功能障礙和認知功能障礙[2]。腺苷A2A受體可通過激活信號通路、參與炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和突觸可塑性等機制在認知障礙中發(fā)揮重要作用。現(xiàn)就腺苷A2A受體在認知障礙中的作用及其與認知相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系予以綜述。

1 腺苷A2AR的生物學(xué)特征

腺苷是一種內(nèi)源性嘌呤核苷，具有A1、A2A、A2B和A3四個亞型，腺苷A1和A3受體與Gi和Go蛋白結(jié)合，A2A和A2B受體與Gs/olf蛋白結(jié)合，Gi蛋白、Go蛋白、Gs/olf蛋白均屬于G蛋白偶聯(lián)受體[3]。腺苷A2A受體在紋狀體神經(jīng)元中高表達，在海馬體、大腦皮質(zhì)和神經(jīng)膠質(zhì)等其他類型的神經(jīng)元中較少表達。腺苷A2A受體與多巴胺2受體在紋狀體中型多刺神經(jīng)元中共定位，共同調(diào)節(jié)機體動力和運動過程[4]。腺苷A2A受體對調(diào)節(jié)突觸可塑性、認知、運動活動、神經(jīng)炎癥和細胞死亡等正常和異常大腦功能起關(guān)鍵作用，還參與谷氨酸、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、乙酰膽堿，多巴胺等各種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。

腺苷A1受體與神經(jīng)保護有關(guān)，而腺苷A2A受體與神經(jīng)退行性有關(guān)。有研究表明，腺苷受體的激活可能通過激活或抑制腺苷酸環(huán)化酶引起環(huán)腺苷酸(cyclic adenylic acid,cAMP)和靶蛋白磷酸化水平的不同修飾[5]。由于腺苷普遍存在，且腺苷受體表達廣泛，故目前腺苷信號的復(fù)雜作用仍未完全闡明。

2 腺苷A2A受體通過多種方式和途徑參與認知障礙的調(diào)節(jié)

2.1腺苷A2A受體調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)

當(dāng)機體出現(xiàn)缺血、缺氧、炎癥和其他腦損傷時，細胞外腺苷水平顯著增加，導(dǎo)致腺苷A2A受體激活增加，腺苷A2A受體通過介導(dǎo)磷酸化-細胞外信號-還原酶激酶1/2的上調(diào)使谷氨酸釋放增加，促進小膠質(zhì)細胞的增生活化[8]。另有研究表明，阻斷腺苷A2A受體可抑制谷氨酸釋放，使鈣離子直接進入神經(jīng)元，并抑制小膠質(zhì)細胞的炎癥反應(yīng)[9]。興奮性毒性的惡性循環(huán)導(dǎo)致活性氧類和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，加劇了認知障礙的形成。

2.1.2GABA 腺苷A2A受體存在于GABA能神經(jīng)末梢的亞群中，但并不直接影響GABA，而是通過影響存在于GABA能神經(jīng)末梢中的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)發(fā)揮作用，從而間接影響GABA[10]。BDNF在大腦中分布極其廣泛，腺苷A2A受體在BDNF參與神經(jīng)細胞存活、突觸可塑性和認知功能的過程中起重要作用。長期應(yīng)用BDNF (>24 h)可促進GABA能突觸的成熟，并在突觸前增加GABA能的傳遞[11]。對培養(yǎng)神經(jīng)元的研究發(fā)現(xiàn)，BDNF可加快突觸后介導(dǎo)的GABA能電流形成，導(dǎo)致LTD[12]。研究表明，BDNF可通過促進谷氨酸能突觸直接提高神經(jīng)元興奮性，也可通過谷氨酸轉(zhuǎn)運體1介導(dǎo)的星形膠質(zhì)細胞增加GABA的攝取或減少非細胞分泌的谷氨酸轉(zhuǎn)運體1逆轉(zhuǎn)介導(dǎo)的突觸體GABA的釋放間接提高神經(jīng)元興奮性[13]。腺苷A2A受體可能與紋狀體GABA能神經(jīng)元樹突棘和紋狀體谷氨酸能神經(jīng)末梢的代謝型谷氨酸受體5相互作用。此外，腺苷A2A受體可與代謝型谷氨酸受體5形成異構(gòu)體，調(diào)節(jié)谷氨酸和GABA的釋放，因此，腺苷A2A受體的過度激活可能導(dǎo)致GABA的釋放增加，引起興奮性毒性[14]。

2.2腺苷A2A受體調(diào)節(jié)突觸可塑性 長期突觸可塑性過程(LTP和LTD)是記憶的主要神經(jīng)生理相關(guān)過程，對海馬LTP與記憶關(guān)系的研究最多，但也有證據(jù)表明，海馬LTD的改變會影響記憶功能[15]。突觸蛋白(如突觸素)在大腦認知障礙區(qū)域(如前額皮質(zhì)和海馬)的表達可通過調(diào)節(jié)和(或)介導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)的儲存和釋放，在突觸傳遞和可塑性方面發(fā)揮突出作用[16]。異常腺苷A2A受體信號傳導(dǎo)可通過調(diào)節(jié)海馬中α-突觸核蛋白誘導(dǎo)細胞凋亡，導(dǎo)致認知障礙[17]。研究表明，腺苷受體具有突觸前和突觸后神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，突觸前腺苷可通過腺苷A2A受體增加神經(jīng)遞質(zhì)釋放；而突觸后腺苷通過激活腺苷A2A受體提高細胞興奮性[18]。此外，腺苷A2A受體相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)可能會影響多巴胺能和谷氨酰胺能信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，釋放BDNF，影響突觸可塑性(如LTP、LTD)[19]。另有研究表明，神經(jīng)元腺苷A2A受體的增加足以導(dǎo)致突觸可塑性的缺陷，導(dǎo)致LTD向LTP的轉(zhuǎn)移、依賴海馬的學(xué)習(xí)和記憶損傷，這是腺苷A2A受體誘導(dǎo)突觸后鈣離子內(nèi)流增加的結(jié)果[15]。

2.3腺苷A2A受體參與激活信號通路 與傳統(tǒng)的神經(jīng)傳遞質(zhì)不同，細胞內(nèi)腺苷不是由囊泡儲存和釋放，而是由高度調(diào)控的細胞內(nèi)代謝通路(包括腺苷激酶、核苷酸/DNA合成和S-腺苷同型半胱氨酸通路通過腺苷一磷酸產(chǎn)生ATP)產(chǎn)生，其中，腺苷A2A受體通過耦合Gas家庭成員激活cAMP/蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)信號通路[20]。

在海馬神經(jīng)元中，嵌合視紫紅質(zhì)-A2AR蛋白質(zhì)(optoA2AR)的光活化優(yōu)先刺激cAMP-PKA通路，導(dǎo)致磷酸化cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白和c-Fos表達，而對磷酸化促分裂原活化的蛋白激酶通路無顯著影響；此外，海馬中optoA2AR的光活化會觸發(fā)cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白磷酸化并損害記憶功能[21]。腺苷A2A受體也通過與Gs無關(guān)的方式激活Gs/Golf-cAMP通路以及促分裂原活化的蛋白激酶通路[22]。在伏隔核中，optoA2AR激活的腺苷A2A受體信號優(yōu)先參與促分裂原活化的蛋白激酶通路，而非cAMP-PKA介導(dǎo)的c-Fos/cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白通路[21]。也有研究報道，腺苷A2A受體的激活也以PKA依賴的方式觸發(fā)Src/Ras/raf1/促分裂原活化的蛋白激酶激酶/胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路[23]。另有研究表明，腺苷A2A受體過度激活通過PKA/cAMP/cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白信號通路誘導(dǎo)谷氨酸釋放，引發(fā)鈣離子內(nèi)流，導(dǎo)致海馬依賴性認知功能缺失[24]。

2.4腺苷A2A受體參與炎癥反應(yīng) 在神經(jīng)系統(tǒng)中，各種原因的炎癥反應(yīng)均可引起神經(jīng)細胞凋亡，而長期、持續(xù)的炎癥狀態(tài)則可能引起認知障礙。研究表明，腺苷A2A受體拮抗劑可抑制磷酸化胞外信號調(diào)節(jié)激酶的激活和海馬下游的炎癥反應(yīng)，降低谷氨酸蛋白水平，同時還可降低促炎癥生物標志物、核因子κB、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6和前列腺素E2的水平，導(dǎo)致促凋亡標志物胱天蛋白酶3和細胞色素C表達下調(diào)，并可提高抗炎生物標志物白細胞介素-10的表達水平[8]。由此可見，在神經(jīng)系統(tǒng)中，通過抑制腺苷A2A受體激活可起到抗炎、抗凋亡的作用。

在不同病理(缺血、應(yīng)激、糖尿病、老化等)情況下，腺苷A2A受體表達升高；此外，腺苷A2A受體的表達對缺氧尤為敏感，缺氧(5%氧氣濃度條件下)環(huán)境暴露3 h后，腺苷A2A受體信使RNA水平顯著升高，缺氧12 h達到峰值，且缺氧期間腺苷A2A受體蛋白水平也升高[2]。故推測，上述病理條件可能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，使腺苷A2A受體激活增加而觸發(fā)認知功能障礙，但神經(jīng)元腺苷A2A受體過度激活觸發(fā)記憶功能障礙的確切機制目前尚不清楚。

3 腺苷A2A受體在認知相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用

腺苷A2A受體可通過調(diào)節(jié)谷氨酸和多巴胺的傳遞調(diào)節(jié)神經(jīng)活動參與認知相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理生理過程。大腦中的腺苷A2A受體參與運動活動的控制、學(xué)習(xí)和記憶以及興奮毒性，可能成為神經(jīng)退行性疾病，特別是基底神經(jīng)節(jié)疾病的治療靶點。有研究表明，腺苷A2A受體可在不同神經(jīng)損傷模型中發(fā)揮有益作用，且使用腺苷A2A受體激動劑可帶來積極的結(jié)果[25]。目前，腺苷A2A受體的作用尚未完全明確，有待進一步深入的研究。

3.1腺苷A2A受體與阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD) AD是常見的神經(jīng)退行性疾病，病程呈進行性，尚無有效的治療手段。氧化應(yīng)激是引起AD相關(guān)疾病的因素之一，在AD早期的炎癥反應(yīng)過程中，被激活的膠質(zhì)細胞或凋亡細胞會導(dǎo)致細胞外核苷酸水平升高，引起腺苷A2A受體激活增多。流行病學(xué)研究報道了腺苷A2A受體參與AD病理過程的間接證據(jù)，經(jīng)常攝入咖啡因(腺苷A2A受體非選擇性拮抗劑)可以減少衰老過程中的記憶障礙，并降低AD患者發(fā)生記憶障礙的風(fēng)險[26]。可見，衰老和AD早期階段可能主要由腺苷A2A受體缺乏所致進行性功能障礙引起。在AD后期階段，星形膠質(zhì)細胞腺苷A2A受體與炎癥的關(guān)系可能更密切。AD晚期異常星形膠質(zhì)細胞腺苷A2A受體表達與認知功能下降有關(guān)，現(xiàn)已證實星形膠質(zhì)細胞腺苷A2A受體可致突觸腺苷A2A受體介導(dǎo)功能的改變[27]。

3.2腺苷A2A受體與帕金森病 帕金森病主要是腦內(nèi)黑質(zhì)紋狀體病變導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元中多巴胺含量顯著降低而致病，以運動異常為主要特征，認知變化發(fā)生在早期和晚期疾病過程均可發(fā)生。高達80%的帕金森病晚期老年患者出現(xiàn)認知功能下降和癡呆[28]。近10年來，腺苷A2A受體成為治療帕金森病運動和非運動癥狀的主要非多巴胺能靶點[29]。紋狀體是大腦多巴胺神經(jīng)支配最多、多巴胺受體表達最多的區(qū)域，紋狀體神經(jīng)元在多巴胺D2受體中表達的腺苷A2A受體和多巴胺受體密度最高。多刺神經(jīng)元表達的多巴胺D1受體或D2受體是紋狀體的主要成分，與Golf結(jié)合的腺苷A2A受體在紋狀體內(nèi)多巴胺D2受體-多刺神經(jīng)元中高度表達。研究表明，腺苷通過腺苷A2A受體正向調(diào)控多巴胺D2受體-多刺神經(jīng)元中的PKA，此作用在體內(nèi)可被基礎(chǔ)多巴胺阻斷[30]。

3.3腺苷A2A受體與亨廷頓病 亨廷頓病是由單一的自身畸形顯性基因突變引起的遺傳性神經(jīng)退行性疾病，以無意識、不正常的動作和姿勢(舞蹈、運動障礙、肌張力障礙)、精神障礙和認知改變?yōu)樘卣鳎颊叱誓贻p化，目前尚無治愈方法，疾病進展無法逆轉(zhuǎn)或減慢。興奮性毒性是神經(jīng)細胞因谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)過度刺激受損或死亡的病理過程。有證據(jù)表明，紋狀體谷氨酸反應(yīng)系統(tǒng)的功能失調(diào)是亨廷頓病突變所致亨廷頓蛋白毒性作用的原因，也可能由突觸前機制引起，即皮質(zhì)傳入物質(zhì)過度釋放谷氨酸所致[31]。腺苷A1和A2A受體同時定位于谷氨酸末端和星形膠質(zhì)細胞，并形成腺苷A1受體-腺苷A2A受體異聚體，這些異聚體在谷氨酸末端起濃度依賴性開關(guān)作用，激活腺苷A1受體可抑制谷氨酸釋放，激活腺苷A2A受體可阻斷腺苷A1受體信號，并抑制谷氨酸釋放[32]。

3.4腺苷A2A受體與精神分裂癥 在社會環(huán)境中，精神分裂癥患者的表達能力常受思維組織的影響，與認知障礙相關(guān)癥狀有關(guān)。此外，其他精神疾病(如重度抑郁、雙相情感障礙、注意力衰退、多動障礙或自閉癥譜系障礙)也表現(xiàn)出廣泛的認知相關(guān)癥狀，但這類癥狀往往被忽視。

對精神分裂癥小鼠模型的研究表明，在神經(jīng)元存活未受到影響的情況下，腺苷A2A受體敲除小鼠的腺苷A2A受體特異性失活仍可導(dǎo)致整體認知缺陷，包括功能前額皮質(zhì)完整性受損以及空間記憶、聯(lián)想記憶受損，表現(xiàn)為運動障礙、社會和認知改變，并損害新生神經(jīng)元的增殖[33]。目前，對腺苷A2A受體認知方面作用的認識尚不統(tǒng)一。有研究發(fā)現(xiàn)，腺苷A2A受體激動劑會損害大鼠的記憶功能[34]。但另有研究表明，敲除腺苷A2A受體或經(jīng)腺苷A2A受體拮抗劑治療后小鼠的認知功能增強，以上研究結(jié)論的差異可能是物種、菌株和研究方案的差異所致[35]。

4 小 結(jié)

腺苷A2A受體與AD、帕金森病、亨廷頓病、精神分裂癥等認知障礙相關(guān)疾病關(guān)系密切，可通過不同途徑在疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。在相關(guān)認知障礙疾病中，腺苷A2A受體的具體機制尚不明確，目前，腺苷A2A受體在臨床認知障礙相關(guān)疾病的應(yīng)用中取得了一定進展，仍需進一步的研究。腺苷A2A受體與認知障礙等神經(jīng)相關(guān)疾病的形成可能存在潛在聯(lián)系，可能作為認知障礙相關(guān)疾病治療的研究方向，并成為臨床治療認知障礙的潛在新靶點。