新冠病毒感染治療有關(guān)激素使用的思考

宋元林 侯東妮

嚴(yán)重急性呼吸綜合征-冠狀病毒-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV)是近20年來繼嚴(yán)重急性呼吸綜合征-冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV)之后發(fā)現(xiàn)的第三種引起人類急性呼吸道疾病的冠狀病毒[1-3]。SARS-CoV-2感染導(dǎo)致的冠狀病毒病(coronavirus disease 2019, COVID-19)主要的病理生理學(xué)改變是病毒進(jìn)入呼吸道后其表面的突刺蛋白(S蛋白)與支氣管纖毛上皮、肺泡Ⅱ型上皮及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin-converting enzyme 2, ACE2)受體結(jié)合，后者隨后被宿主細(xì)胞的跨膜絲氨酸蛋白酶2(transmembrane protease serines 2, TMPRSS 2)剪切下來并胞吞入細(xì)胞內(nèi)。病毒在胞內(nèi)復(fù)制引起細(xì)胞死亡，導(dǎo)致上皮-內(nèi)皮屏障被破壞，大量單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤。 巨噬細(xì)胞增殖釋放炎癥因子，因而誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞聚集，加重肺損傷，出現(xiàn)內(nèi)皮通透性增加、肺間質(zhì)和肺泡水腫，肺泡內(nèi)透明膜產(chǎn)生，并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)。同時(shí)，SARS-CoV-2也可感染單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，這一特征在細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生中也扮演重要角色[4-5]。

COVID-19的嚴(yán)重程度在人群中差異很大，部分患者可迅速從普通型向重型或危重型發(fā)展，如出現(xiàn)ARDS則病死率顯著增高。引起患者發(fā)展為重癥的原因目前尚不完全清楚。重癥患者循環(huán)中的高炎癥因子和細(xì)胞因子水平、持續(xù)嚴(yán)重的淋巴細(xì)胞降低和大量單核巨噬細(xì)胞的多臟器浸潤提示，SARS-CoV-2的過度炎癥反應(yīng)可能是引起病情加重和死亡的原因之一。可能用于調(diào)節(jié)COVID-19患者炎癥反應(yīng)的潛在藥物包括糖皮質(zhì)激素以及白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、γ-干擾素(γ-interferon, γ-IFN)等細(xì)胞因子單克隆抗體等[6-9]。

糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids)用于重癥肺炎和膿毒癥的治療，主要作用機(jī)制是抑制炎癥反應(yīng)，減少或避免細(xì)胞因子風(fēng)暴的產(chǎn)生和程度，減少肺毛細(xì)血管的滲出，但同時(shí)也具有免疫抑制作用，表現(xiàn)為：減少單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子，抑制吞噬細(xì)胞的吞噬和遷移；中性粒細(xì)胞的黏附能力下降，不能遷移至感染部位；可使淋巴細(xì)胞迅速減少，抑制活化的T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子；誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致抗原提呈能力下降等。雖然激素的使用可能影響病毒的清除，也可能與繼發(fā)感染有關(guān)。而且大劑量的糖皮質(zhì)激素還可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)壞死、高血糖、消化性潰瘍等副作用。因此，激素在SARS、MERS、重癥流感等疾病的治療中雖被廣泛使用，但存在較大爭議。多項(xiàng)重癥流感病毒感染的回顧性研究均報(bào)道了激素使用與病死率成正相關(guān)，且有觀察性研究報(bào)道激素治療與SARS、MERS和流感患者病毒清除延遲相關(guān)，雖然病毒清除延遲與患者預(yù)后的關(guān)系并未完全證實(shí)。在COVID-19流行初期，國內(nèi)外指南在激素治療方面都建議根據(jù)患者病情進(jìn)行個(gè)體化的決策。WHO臨時(shí)指南不推薦激素用于COVID-19的常規(guī)治療，除非有其他使用激素的指征，包括支氣管哮喘或慢性阻塞性肺病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)、膿毒血癥(sepsis)或ARDS，且應(yīng)該根據(jù)患者的個(gè)體情況進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/獲益的評估。我國《新型冠狀病毒感染的診療方案(試行第五版)》中，建議根據(jù)患者呼吸困難程度及影像學(xué)進(jìn)展情況酌情短期(3～5 d)使用小劑量激素治療，不超過甲潑尼龍1～2 mg/kg/d[10]。

早前，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科團(tuán)隊(duì)對我國早期COVID-19的回顧性病例分析提示，在發(fā)生ARDS的患者中，使用中等劑量激素組病死率較未使用激素組為低(46.0%vs. 65.6%)，提示病情較重的患者使用激素治療可能有效。這一發(fā)現(xiàn)在近期《NewEnglandJournalofMedicine》公布的RECOVERY大樣本多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證[11]。結(jié)果顯示，地塞米松(每天6 mg，療程≤10天)治療使接受有創(chuàng)機(jī)械通氣患者病死率降低1/3，使接受無創(chuàng)氧療的患者病死率降低1/5。而在未接受呼吸支持的患者當(dāng)中，地塞米松治療可能有害。在發(fā)病超過7天的患者，地塞米松有顯著療效，而對病程短于7天的患者則不明顯。另一項(xiàng)COVID-19患者的小樣本多中心隨機(jī)對照開發(fā)標(biāo)簽臨床研究(預(yù)印本)，也顯示了靜脈甲強(qiáng)龍治療(40 mg/12 h 3 d，后20 mg/12 h 3 d)可使中重度有炎癥激活的患者獲益，包括病死率、ICU入住率和無創(chuàng)通氣率在內(nèi)的復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低50%。這些研究也部分回答了何時(shí)、何種劑量、何種患者更能從激素治療中獲益等問題，均提示激素的抗炎癥和免疫抑制作用在重癥患者中的作用顯著，正是在這些患者中，過度的免疫和炎癥反應(yīng)主導(dǎo)了疾病的發(fā)展。這些研究為糖皮質(zhì)激素在危重COVID-19治療中的應(yīng)用提供了有力的證據(jù)，證明合理的使用糖皮質(zhì)激素能夠改善總的預(yù)后，提高生存率[12]。在尚無其他藥物被證實(shí)有確切療效的情況下，這些結(jié)果將在很大程度上指導(dǎo)未來COVID-19危重患者的治療。