肌肉減少癥與胰島素抵抗相關(guān)性研究*

黃乙歡 王繼生 張潤峰 向虎 彭小東 趙柯湘 黃昶荃 肖謙△

(1. 綿陽市第三人民醫(yī)院·四川省精神衛(wèi)生中心，四川 綿陽 621000；2. 成都市第二人民醫(yī)院，四川 成都 610017； 3. 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶 400016)

目前我國已進(jìn)入老齡化社會，老年綜合征日益突出，而肌肉減少癥(肌少癥，Sarcopenia)作為老年綜合征代表之一，備受國內(nèi)外老年醫(yī)學(xué)學(xué)者重視。Irwin Rosenberg于1989年首先提出肌少癥這一概念，泛指增齡所致的肌肉減少及肌力下降。2010年歐洲老年肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Old People，EWGSOP)及2011年國際肌少癥工作組(International Sarcopenia Consensus Conference Working Group，ISCCWG)將肌少癥定義為：進(jìn)行性的、廣泛性的骨骼肌肉質(zhì)量減少，肌力下降。

肌少癥作為老年綜合征之一，從多個方面危害患者老年生活，有研究指出，肌少癥患者較非肌少癥患者更加衰弱，失能、癡呆患病率及跌倒率升高，日常生活能力更差，更加需要家政幫助及經(jīng)濟(jì)支援[1]。而美國在2000年的報告書中也公布了當(dāng)年直接用于肌少癥的醫(yī)療支出約為18.5億美元。且預(yù)計(jì)未來10年，隨著老齡化進(jìn)一步加重，這項(xiàng)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)將進(jìn)一步增加。

胰島素抵抗(Insulin resistance，IR)是指機(jī)體對葡萄糖攝取和利用效率下降，代償性的分泌過多胰島素造成高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定。有文獻(xiàn)指出，肌少癥可增加2型糖尿病的發(fā)病率[2]。另有證據(jù)表明，代謝綜合征(Metabolic syndrome，MetS)的多種癥候如肥胖、高血糖、脂代謝異常等都與肌少癥有一定關(guān)系。

人體血糖及胰島素水平與肌肉極為相關(guān)，同時胰島素抵抗產(chǎn)生的主要器官也是肌肉。因此我們推測，胰島素抵抗與肌少癥的發(fā)生之間存在相關(guān)性。本文旨在通過胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型評估法(Homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA2-IR)初步探討胰島素抵抗與肌少癥之間關(guān)系。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

入組標(biāo)準(zhǔn)：選擇2014年6月至2016年1月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中60歲以上，知情同意并完成了雙能X線吸收儀(Dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)檢查、雙上肢握力及6米步行速度測試的住院患者共131例，其中男59例，女72例，平均年齡68歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：心功能III級以上，COPD急性加重期等病情危重的情況或無法配合完成握力、6米步行速度測試等相關(guān)檢查的患者。采用亞洲肌少癥工作組的診斷標(biāo)準(zhǔn)(四肢肌肉質(zhì)量/身高2：①男性≤ 7.0 kg·(m2)-1，女性≤5.4 kg·(m2)-1，②步行速度≤0.8 m·s-1，③握力：男性<26 kg，女性<18 kg)將上述患者進(jìn)行分組，滿足①同時滿足②或③其中一條者，分為肌少癥組，剩余分為對照組。其中肌少癥組48人，對照組83人。

1.2 研究方法

抽取靜脈血完成糖化血紅蛋白(高效液相色譜法)，空腹血糖(Fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)(己糖激酶法)、空腹胰島素(Fasting insulin，F(xiàn)INS)或C肽(化學(xué)發(fā)光法)測定。采用HOMA2-IR作為評價胰島素抵抗的指標(biāo)，其中HOMA2-IR是一個復(fù)雜的非線性公式，很難手工計(jì)算，本次所使用的HOMA2-IR是在http://www.ocdem.ox.ac.uk/下載。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析先采用EXCEL2007軟件錄入并簡單處理，然后導(dǎo)入SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，連續(xù)變量以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，首先檢測計(jì)量資料是否符合正態(tài)分布，如符合正態(tài)分布，則兩組之間計(jì)量資料的比較使用t檢驗(yàn)，如不符合正態(tài)分布，則使用非參數(shù)統(tǒng)計(jì)。使用相關(guān)檢驗(yàn)分析HOMA2-IR與四肢肌肉量/身高的平方、握力、6米步行速度之間的關(guān)系。最后使用logistic回歸分析評估肌少癥及HOMA2-IR的關(guān)系，logistic回歸中需對HOMA2-IR值分級。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)中P<0.05則認(rèn)定為存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組受試對象HOMA2-IR值比較

在肌少癥組與對照組受試對象對比前，首先對比了兩組年齡差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，接下來通過空腹血糖、空腹胰島素、C肽導(dǎo)入HOMA2-IR軟件計(jì)算出HOMA2-IR，將兩組HOMA2-IR值進(jìn)行對比，肌少癥組HOMA2-IR值高于對照組HOMA2-IR值，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 各組受試對象臨床資料比較

注：與對照組比較，*P <0.05。

2.2 HOMA2-IR四肢肌肉量/身高的平方、握力、6米步行速度相關(guān)性分析

上述計(jì)算得出的HOMA2-IR值繼續(xù)與四肢肌肉量/身高2、握力、6米步行速度之間進(jìn)行相關(guān)檢驗(yàn)分析，得出：HOMA2-IR值與握力、6米步行速度顯著負(fù)相關(guān)(P<0.01)，與四肢肌肉量/身高負(fù)相關(guān)(P<0.05)，見表2。

表2 HOMA2-IR四肢肌肉量/身高的平方、握力、6米步行速度相關(guān)性分析

2.3 肌少癥與HOMA2-IR邏輯回歸分析

通過Logistic回歸分析評估肌少癥與HOMA2-IR的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)肌少癥與HOMA2-IR存在獨(dú)立相關(guān)性(P<0.05)。

3 討論

隨著人口老齡化的進(jìn)展，肌少癥在老年人群中日益突出，截止目前多項(xiàng)研究已證實(shí)慢性阻塞性肺病、骨質(zhì)疏松、糖尿病等多種老年常見疾病參與肌少癥的發(fā)生發(fā)展，而肌少癥又能反作用于機(jī)體，引起上述疾病的進(jìn)一步加重，是上述老年常見病的獨(dú)立危險因素之一。目前國際上公認(rèn)采取測定肌肉質(zhì)量、握力、步行速度來評價肌肉效能，從而判斷一個人是否患有肌少癥。

肌肉在人體糖代謝中扮演了十分重要的角色，對血糖的儲存、消耗及機(jī)體內(nèi)胰島素水平有較大影響，有學(xué)者既往研究發(fā)現(xiàn)，胰島素能加快肌肉內(nèi)II型肌纖維的蛋白質(zhì)合成的翻譯過程，又可通過刺激細(xì)胞內(nèi)鈣離子，增強(qiáng)肌肉收縮，如果發(fā)生胰島素抵抗，則肌肉的收縮及生長將受到抑制[3]。

檢測IR的金標(biāo)準(zhǔn)目前仍是高胰島素正常血糖鉗夾試驗(yàn)(簡稱鉗夾法)，但此法昂貴費(fèi)時，目前僅用于科研，且不利于大樣本的研究。另有小劑量短時胰島素耐量試驗(yàn)、最小模型法等方法被用來測定IR，但上述方法取血次數(shù)較多，患者很難接受。HOMA-IR相較于鉗夾法等測量胰島素抵抗的方法具有更加方便、省時、便宜，且患者痛苦小等優(yōu)勢[4]，故本研究最終選擇了HOMA-IR計(jì)算法用于臨床研究。而HOMA-IR公式目前有HOMA1-IR及HOMA2-IR兩個公式版本在研究中被應(yīng)用。其中HOMA1-IR公式于1985年由Matthews等提出，即IR=空腹胰島素*空腹血糖/22.5。該公式是在胰島β細(xì)胞與肝臟之間存在反饋環(huán)路的前提下提出的。當(dāng)人體處于穩(wěn)態(tài)時，胰島素和血糖之間的關(guān)系反映了肝糖元輸出和胰島素分泌之間的平衡[5]。隨著對胰島素和血糖關(guān)系的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)組織中葡萄糖調(diào)節(jié)過程并非線性公式所能表達(dá)，胰島素在分泌時尚有胰島素原及其裂解產(chǎn)物產(chǎn)生，這部分胰島素常備忽略，而當(dāng)血糖高于腎糖閾后，會有糖分自尿中漏出而導(dǎo)致血糖降低等等，故HOMA1-IR并不準(zhǔn)確。于是Matthews在1998年再次提出了HOMA2-IR。HOMA2-IR可由計(jì)算機(jī)軟件計(jì)算得出。從現(xiàn)有文獻(xiàn)可看出，HOMA2-IR是一個較好的胰島素抵抗指標(biāo)[6]。故我們最后選擇了HOMA2-IR作為此次評估胰島素抵抗的指標(biāo)。

既往已有學(xué)者通過回顧研究探討了肌少癥與HOMA1-IR之間的相關(guān)性[7]，而我們通過此次收集的臨床資料，肌少癥組與對照組的對比可見，肌少癥與HOMA2-IR之間同樣存在獨(dú)立相關(guān)性，肌少癥組較對照組HOMA2-IR值相比大于后者，提示肌少癥組胰島素抵抗也更嚴(yán)重。進(jìn)一步行通過相關(guān)性分析可見，HOMA2-IR與握力、6米步行速度、四肢肌肉量/身高2呈負(fù)相關(guān)，其中四肢肌肉量/身高2是評價肌肉質(zhì)量的指標(biāo)，而握力、6米步行速度是評價肌肉功能的指標(biāo)，上述指標(biāo)是作為診斷肌少癥的必要條件，證實(shí)了肌少癥與HOMA2-IR的相關(guān)性。最后通過邏輯回歸分析，再次驗(yàn)證了肌少癥與HOMA2-IR的存在獨(dú)立相關(guān)性。

為了進(jìn)一步探討上述相關(guān)性的發(fā)病機(jī)制，通過復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，既往有研究發(fā)現(xiàn)，炎癥細(xì)胞因子在肌少癥的發(fā)生發(fā)展中起到十分關(guān)鍵的作用，而胰島素抵抗的中心環(huán)節(jié)同樣在于炎癥細(xì)胞因子[8]。正常機(jī)體中骨骼肌會分泌肌激酶對抗肌肉中的炎癥細(xì)胞因子[9]，肌肉減少后，肌肉組織被脂肪組織浸潤，引起炎癥水平增高，其中巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生白介素6及腫瘤壞死因子a等多種炎癥因子，加劇炎癥反應(yīng)，同時肌激酶分泌也會減少抗炎作用下降，反過來又加劇了肌肉質(zhì)量及肌力的下降以及胰島素抵抗[10-11]。另外糖皮質(zhì)激素亦參與了增齡性肌萎縮及胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展。

我們的初步研究表明，肌肉減少癥與胰島素抵抗存在獨(dú)立的相關(guān)性，且肌肉減少癥患者胰島素抵抗的程度更加嚴(yán)重。所以在臨床工作中，早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)肌少癥，可能改善胰島素抵抗甚至2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展。