來那度胺對非霍奇金淋巴瘤患者臨床療效與不良反應的影響

徐海燕 陳中磊 張玲 王強力 張鳳春

近些年，隨著新型藥物的不斷研發及對非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）其生物學特性的持續研究，臨床已將高效低毒的新型藥物作為當前的研究重點，尤其針對化療不耐受者、老年或復發難治性患者，對此類治療藥物的需求迫切[1-3]。來那度胺屬于新型免疫調節類藥物，該藥對血管生成具有較強的抑制功能以及免疫調節能力，能抑制腫瘤血管的生成、誘導腫瘤凋亡及調節免疫微環境[4]。該藥較大概率不會引起神經病變，嚴重不良反應發生較少[5]。可見，來那度胺在治療淋巴系統疾病及血液腫瘤方面前景廣闊。因此，本研究將來那度胺應用至NHL 患者的臨床治療中，探討該藥物對臨床療效與不良反應的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月-2020 年1 月本院收治的NHL 患者40 例。納入標準：（1）完善各項檢查，結合病理診斷確診為NHL[6]；（2）未治療過、難治性或復發；（3）參與本研究前30 d 未進行過相關治療；（4）心、肺、肝、腎等重要臟器、循環系統無障礙。排除標準：（1）存在其他惡性腫瘤，合并多器官衰竭；（2）存在凝血功能障礙；（3）對本研究所涉及治療藥物存在禁忌證；（4）病情進展迅速。依據不同用藥方案將患者分為對照組與研究組，每組20 例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 對照組進行R-CHOP 方案治療。利妥昔單抗[生產廠家：Roche Pharma（Schweiz）AG，批準文號：國藥準字J20170005，規格：500 mg∶50 mL]375 mg/m2，第1 天；環磷酰胺（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H32020857，規格：0.2 g）750 mg/m2，第2 天；長春新堿（生產廠家：鹿邑輔仁腫瘤藥品有限公司，批準文號：國藥準字H20068151，規格：1 mg）1.4 mg/m2，第2 天；表阿霉素（生產廠家：Antibioticos S.p.A.，批準文號：國藥準字X19990296，規格：25 mL∶50 mg）70 mg/m2，第2 天；潑尼松（生產廠家：江西國藥有限責任公司，批準文號：國藥準字H36022365，規格：2 mL∶10 mg）60 mg/m2，第2～6 天。21 d 為1 個治療周期，治療6 個周期。研究組在對照組的基礎上加用來那度胺（生產廠家：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20204026，規格：5 mg）治療。來那度胺口服10 mg/次，1 次/d，用藥14 d 后休息7 d。21 d 為1 個治療周期，治療6 個周期。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）比較兩組臨床療效。療效評價標準參照世界衛生組織規定的評價標準，于患者治療結束后7～20 d，結合PET-CT、CT、B 超等相關檢查進行綜合評定，完全緩解（CR）：觸摸無淋巴結或者穿刺活檢結果陰性，淋巴腫瘤完全消失；部分緩解（PR）：淋巴瘤的兩個最大直徑乘積縮小幅度在50%以上；穩定（SD）：淋巴瘤的兩個最大直徑乘積縮小幅度小于50%，或增大幅度在25%以下；進展（PD）：淋巴瘤的兩個最大直徑乘積增大幅度在25%以上。客觀緩解（ORR）=CR+PR。（2）比較兩組治療前后血管內皮生長因子（VEGF）及炎性因子水平，于治療前后采集5 mL 外周靜脈血，靜置2 h 后離心分離20 min后提取血清。用ELISA 法檢測VEGF、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）及腫瘤壞死因子（TNF-α）水平，試劑盒均由晶美生物工程有限公司提供，各項操作均嚴格參照說明書進行。（3）比較兩組不良反應發生情況。包括中性粒細胞減少、肝損害、骨髓抑制及感染。

1.4 統計學處理 采用SPSS 18.0 軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（）表示，組間比較采用t 檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男11 例，女9 例；年齡44～81 歲，平均（62.5±2.7）歲；腫瘤分型：彌漫大B 細胞淋巴瘤（diffuse large B small cell lymphoma，DLBCL）13 例，套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）4 例，濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）3 例；Ann Arbor 分期：Ⅰ～Ⅱ期4 例，Ⅲ期10 例，Ⅳ期6 例，其中2 例侵犯骨髓。研究組男12 例，女8 例；年齡42～80歲，平均（62.8±2.4）歲；腫瘤分型：DLBCL 12 例，MCL 4 例，FL 4 例；Ann Arbor 分期：Ⅰ～Ⅱ期6 例，Ⅲ期9 例，Ⅳ期5 例，其中4 例侵犯骨髓。兩組性別、年齡與腫瘤分型等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 研究組ORR 高于對照組，差異有統計學意義（χ2=3.956，P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

2.3 兩組治療前后VEGF 與炎性因子水平比較 治療前，兩組VEGF、IL-6、TNF-α 及IL-10 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組VEGF、IL-6 及TNF-α 水平均低于對照組，而IL-10 水平高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.4 兩組不良反應發生情況比較 研究組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.286，P＜0.05），見表3。

表2 兩組治療前后VEGF與炎性因子水平比較（）

表2 兩組治療前后VEGF與炎性因子水平比較（）

表3 兩組不良反應發生情況比較 例（%）

3 討論

來那度胺屬于二代免疫調節劑，是沙利度胺衍生物，腫瘤患者應用后可發揮殺傷腫瘤、調節免疫功能的作用，已被應用至各類惡性腫瘤及血液系統的臨床治療中[11]。近些年相關研究表明，來那度胺在非霍奇金淋巴瘤的治療中所表現的突出效果備受臨床關注[12]。

通過對來那度胺的藥物作用機制進行分析發現，該藥具有顯著的抵抗腫瘤血管生成的作用，血管生成和腫瘤細胞的形成、發展存在著密切關聯[13]。相關研究表明，來那度胺不但能抑制VEGF 的生成，還能抑制其受體生成過程[14-15]。來那度胺能使VEGF、IL-6 的表達水平降低，還能對PI3K-Akt 途徑的激活過程、組織細胞遷徙、血管生成進行阻斷，從而發揮強效的抗腫瘤血管生成作用[16]。

在免疫調節方面，來那度胺可對原始T 細胞的增殖發揮促進作用，還能使T 細胞的免疫調節功能增強[17]。同時能誘導CD28（T 淋巴細胞表面的共刺激分子，可促進T 細胞活化）磷酸化，刺激Th1細胞大量分泌IL-2 和干擾素。此外，來那度胺能使NK 細胞活化，增加其數量，進而增強細胞毒作用，使免疫調節功能增強。該藥還能減少炎性細胞如IL-6、TNF-α 等因子的生成，增強外周細胞分泌抗炎因子IL-10 的能力。相關研究資料表明，IL-6 可抑制腫瘤細胞死亡、刺激瘤細胞增殖[18]。來那度胺其抑制IL-6 分泌的作用，可使腫瘤細胞凋亡，從而發揮間接抗腫瘤的作用。在直接抗腫瘤方面，來那度胺能對腫瘤細胞的增生進行直接抑制，還能誘導異常細胞進行分解。研究顯示，來那度胺能抑制淋巴瘤細胞的生長，使瘤細胞周期停止，還能促使誘導凋亡因子介導的細胞凋亡，增強天門冬氨酸酶的活性，使瘤細胞失活，發揮直接抗腫瘤的效果[19-20]。本研究中，研究組ORR 高于對照組（P＜0.05）。治療后，研究組VEGF、IL-6 與TNF-α 水平均低于對照組，而IL-10 水平高于對照組（P＜0.05），均與上述相關研究相符。

R-CHOP 治療方案所引發的不良反應多為肝損害、骨髓抑制、外周神經損害、感染、胃腸功能損害等，而來那度胺主要引起的不良反應為中性粒細胞減少、胃腸功能損害等。本研究中，研究組不良反應發生率低于對照組（P＜0.05）。表明來那度胺安全性較高，不會使不良反應增加，較為安全。

綜上所述，來那度胺可有效提升NHL 患者的臨床療效，降低VEGF 水平，抑制炎性反應，且藥物不良反應率低，值得臨床推廣。