實體惡性腫瘤中P62的研究進展*

葉優男 葛菲 陳文林 黃賽君 胡曼婷 孫文靖

惡性腫瘤病例統計顯示，2018 年全球約新發病例1 810 萬，其中死亡960 萬[1]。惡性腫瘤仍然是亟待研究和關注的問題，繼續尋找腫瘤治療的新靶點，以期提高惡性腫瘤患者治療效果仍然是一項重要的工作。目前有關腫瘤細胞自噬的研究逐漸得到聚焦性研究，自噬的標記性蛋白P62 與腫瘤發生發展密切相關，它在多種腫瘤細胞中高表達，促進癌細胞活動，并在一些信號通路中起著關鍵的調節作用。

1 P62

P62 是由原癌基因C-Myc 編碼，分子質量為62 ku 的蛋白質。它包含多種功能結構域，包括N-末端PB1 結構域（可發生自寡聚）、ZZ 型鋅指結構域、TB 結構域、LC3-相互作用區（LIR）、Keap

1-相互作用區（KIR）和C 端Ub 關聯域（UBA）[2]。自噬是通過溶酶體途徑降解胞內物質，以維持細胞正?；顒拥倪^程。P62 可通過其PB1、LIR 和UBA結構域參與高度選擇性自噬，從而降解一些受損分子。因此，自噬活性可以通過P62 的表達來監測[3]。此外，在細胞生長、自我保護機制、腫瘤演變過程中，P62 都發揮著至關重要的作用。

2 P62在NRF2、NF-κB、自噬的相關研究

2.1 P62 與NRF2 核轉錄因子NRF2（nuclear factor erythroid-derived 2-like 2）是抗氧化反應的關鍵因子，可以促使細胞保護基因的表達，從而避免因氧化應激引起的細胞死亡。有研究表明，NRF2是肝癌鐵死亡（一種細胞死亡方式）的負調控因子，抑制NRF2 的表達可以增強索拉非尼等藥物的抗癌活性。NRF2 與Keap 1 的結合可以引發其被蛋白酶體所降解。當P62 在細胞內大量聚集時，可以通過其KIR 區域與NRF2 競爭性地結合Keap 1 區，形成聚集體，從而導致NRF2 降解減少，使其活化，促進其與抗氧化反應元件結合，啟動下游基因轉錄抵抗外界有害刺激，從而使腫瘤細胞存活[4-5]，同時NRF2 的活化也增加了腫瘤干細胞的存活和抗藥性。……