基于血清、胎盤組織MMP-9、NGAL表達變化探究阿司匹林聯合低分子肝素治療重度子癇前期的療效及安全性

姚萍 胡光慧

子癇前期是妊娠20 周后發生的妊娠期高血壓疾病，是導致孕婦、胎兒及新生兒死亡的重要原因[1-2]。目前認為子癇前期發病與血管內皮損傷、血小板激活、微循環障礙等有關，除鎮靜、降壓、解痙等治療外，抗凝治療也十分重要[3]。而阿司匹林具有抗血栓作用，不同指南均表明其可用于子癇前期的防治[4]。低分子肝素也可改善血液高凝狀態，其與阿司匹林聯合用藥可獲得更好的抗凝效果，但目前兩者用于子癇前期防治的研究較少[5]。此外，近年發現的滋養細胞侵蝕不足及血管內皮損傷在子癇前期發病中的作用備受關注，參與胚胎植入過程的基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）與參與炎癥調節的中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）均與子癇前期的發生、發展密切相關[6]。因此，本研究基于血清、胎盤組織MMP-9、NGAL 表達變化探究阿司匹林聯合低分子肝素治療重度子癇前期的療效與安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年6 月-2019 年6 月本院96 例重度子癇前期患者。（1）納入標準：重度子癇前期確診[7]；單胎妊娠；年齡＜40 歲；未合并其他妊娠期疾病。（2）排除標準：合并干擾凝血功能的疾病；合并心肺疾病、惡性腫瘤；肝腎功能異常；對研究用藥過敏。根據隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，各48 例。研究患者均已簽署知情同意書，研究符合醫學倫理道德，經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 患者均常規對癥處理，密切監測母胎情況。對照組給予阿司匹林腸溶片（生產廠家：拜耳醫藥保健有限公司，注冊證號：國藥準字J20171021，規格：100 mg）口服，50 mg/d。觀察組在對照組基礎上加用4 000 U 低分子量肝素鈉注射液（生產廠家：昆明積大制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20053199，規格：0.4 mL∶4 250 IUaXa）皮下注射，1 次/d。治療7 d 后復查血壓、凝血指標、肝腎功能等，病情好轉則維持常規治療至臨產結束用藥，如出現早產、流產均不再應用阿司匹林、低分子肝素。

1.3 觀察指標及評價標準 比較兩組臨床療效，治療前后凝血功能指標與血清、胎盤組織MMP-9、NGAL 水平，不良反應發生情況與不良新生兒結局。（1）臨床療效。顯效：臨床癥狀消失、尿蛋白明顯降低，血壓水平恢復正常；有效：臨床癥狀有所改善，尿蛋白及血壓均有所下降；無效：臨床癥狀及尿蛋白、血壓情況均無明顯改善[8]。總有效=有效+顯效。（2）凝血功能指標。治療前后抽取患者血液5 mL，以全自動生化分析儀檢測凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶時間（APTT）及纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-D）水平。（3）血清與胎盤組織MMP-9、NGAL 水平。治療前后，采用酶聯免疫吸附法檢測患者血清MMP-9、NGAL 水平，采用Western 免疫印跡法檢測患者胎盤組織中MMP-9、NGAL 表達量。（4）不良反應發生情況與不良新生兒結局：不良反應包括過敏性皮疹、出血、血小板減少、肝腎損傷，新生兒不良結局包括宮內窘迫、新生兒窒息、低體重兒、圍生期死亡。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0 軟件對所得數據進行統計分析，計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對t 檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組年齡22～37 歲，平均（30.23±3.54）歲；就診孕周26～33 周，平均（30.27±2.13） 周；初產婦36 例，經產婦12 例；收縮壓（168.59±15.26）mm Hg，舒張壓（115.42±4.57）mm Hg。觀察組年齡23～38歲，平均（30.59±4.27）歲；就診孕周24～33 周，平均（30.62±2.07）周；初產婦32 例，經產婦16 例；收縮壓（166.72±16.37）mm Hg，舒張壓（114.86±4.76）mm Hg。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.019，P=0.045），見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

2.3 兩組治療前后凝血功能指標比較 治療前，兩組各項指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組PT、APTT 時間較治療前均延長，FIB、D-D 水平較治療前均降低，且觀察組治療后PT、APTT 時間均長于對照組，FIB、D-D 水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后血清與胎盤組織MMP-9、NGAL 水平比較 治療前，兩組血清與胎盤組織MMP-9、NGAL 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清中MMP-9、NGAL水平均降低，胎盤組織中表達量均升高，且觀察組血清中MMP-9、NGAL 的水平均低于對照組，胎盤組織中表達量均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應發生情況與不良新生兒結局比較 兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.072，P=0.789）；觀察組不良新生兒結局發生率低于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.376，P=0.036）。見表4。

表2 兩組治療前后凝血功能指標比較（）

表2 兩組治療前后凝血功能指標比較（）

*與治療前比較，P＜0.05；#與對照組比較，P＜0.05。

表3 兩組治療前后血清與胎盤組織MMP-9、NGAL水平比較（）

表3 兩組治療前后血清與胎盤組織MMP-9、NGAL水平比較（）

*與治療前比較，P＜0.05；#與對照組比較，P＜0.05。

表4 兩組不良反應發生情況及不良新生兒結局比較 例（%）

3 討論

重度子癇前期是胎兒宮內死亡的重要危險因素，分為早發型與晚發型，因早發型重度子癇前期發生時，胎兒發育尚未成熟，死亡率更高，預后更差[9]。重度子癇前期治療原則為降壓、解痙、鎮靜等，而近年研究指出，妊娠期凝血功能異常導致的自身炎癥使自身炎癥-免疫通路激活可能通過損傷血管內皮細胞誘發重度子癇前期的發生，抗凝、抗炎對子癇前期治療也具有重要作用[10-11]。

阿司匹林是臨床中廣泛應用的解熱、鎮痛、抗炎藥，可發揮抗血栓作用，國內外診治指南均推薦應用小劑量阿司匹林預防子癇前期，臨床研究顯示其在子癇前期治療中也可發揮良好效果[12-13]。而抗凝劑低分子肝素與阿司匹林抗凝機制不同，但同樣可抑制血栓形成，還可改善內皮細胞功能，用藥安全，有假說提出其可在胎盤內發揮抗凝作用從而實現對子癇前期的預防和治療[14-15]。本研究顯示，觀察組應用阿司匹林聯合低分子肝素治療，臨床治療總有效率高于對照組（P＜0.05），凝血功能指標改善優于對照組（P＜0.05），證實阿司匹林與低分子肝素聯合用于子癇前期治療中可增強抗凝作用，提高療效，與李躍萍等[16]研究顯示阿司匹林聯合低分子肝素治療子癇前期可通過不同的抗凝機制增強抗凝效果，且聯合用藥不良反應風險低的結果一致。此外，滋養細胞分化異常致子宮螺旋動脈重鑄失敗、胎盤淺著床是子癇前期發生的關鍵因素，而MMP-9 是胚胎植入、滋養細胞侵蝕子宮內膜過程的限速酶，其表達異常可導致胚胎發育異常，與子癇發病密切相關[17]；NGAL 則是功能與MMP-9 密切相關的蛋白質，可調節MMP-9 活性，促進其前體pro-MMP-9的活化，還具有抗炎、免疫調節作用[18]。研究表明，MMP-9 與NGAL 可能參與血管內皮損傷觸發子癇前期的病理生理機制，導致其在子癇前期患者血清中的水平異常升高，而子癇前期患者滋養細胞侵入受損又可導致胎盤組織中MMP-9、NGAL 表達量降低[19-20]。本研究結果顯示，兩組患者治療后MMP-9、NGAL 在血清中水平均較治療前降低（P＜0.05），在胎盤組織中的表達量均較治療前升高（P＜0.05），而研究組改善優于對照組（P＜0.05），表明阿司匹林聯合低分子肝素能夠調節血清與胎盤組織中MMP-9、NGAL 的表達量，這可能與兩者具有抗凝作用、阿司匹林具有抗炎作用及低分子肝素具有改善血管內皮功能的作用，通過聯合用藥后能夠減輕機體炎癥，改善微循環，改善患者血管內皮損傷有關。安全性分析顯示兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），妊娠結局顯示觀察組不良新生兒結局發生率低于對照組（P＜0.05），表明阿司匹林、低分子肝素聯合用藥在子癇前期治療中是安全的，并有利于改善新生兒結局。

綜上所述，阿司匹林聯合低分子肝素治療重度子癇前期療效確切，可改善患者凝血功能，調節血清與胎盤組織中MMP-9、NGAL 表達量，改善血管內皮功能，用藥較安全。