非肥胖型非酒精性脂肪性肝病患者胰島素抵抗及胰島β細胞功能的研究*

周夫 黃春梅 李素芬 蘇彩霞 韋鈺蘅 陳燕玲 黃志玲

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細胞內脂肪過度沉積，是一組獲得性代謝應激相關性肝病[1]。NAFLD 已經成為最常見的慢性肝病，與肥胖的流行密切相關[2]。肥胖的存在，使胰島素抵抗成為NAFLD 患者中普遍存在的現象，胰島素抵抗被認為是NAFLD 的一個典型特征，NAFLD 是胰島素抵抗和代謝綜合征的一種肝臟表現[3-4]。然而，NAFLD 卻并非總是發生于肥胖患者，文獻[5]揭示，中國非肥胖人群的NAFLD 患病率為10.8%。流行病學調查觀察到非肥胖NAFLD 患者亦存在胰島素抵抗現象[6]。

胰島素抵抗及胰島β 細胞功能障礙是2 型糖尿病的重要病理生理機制[7]。NAFLD 是2 型糖尿病的危險因素。部分NAFLD 患者發展為2 型糖尿病，表明患者可能存在胰島素抵抗和/或胰島β 細胞功能缺陷。目前國內尚鮮見有關非肥胖的NAFLD 患者胰島素抵抗及胰島β 細胞功能的對照性隨訪研究。本研究通過對非肥胖NAFLD 患者及健康對照者進行18 個月隨訪，觀察胰島素抵抗指數、胰島功能指數、早相胰島素分泌指數的變化程度，旨在為2 型糖尿病的防治提供理論依據及新思路，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年1-6 月在南海區第四人民醫院內分泌代謝科及體檢中心就診的非肥胖的患者32 例為NAFLD 組。診斷標準：《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 年更新版）》中的超聲診斷標準[8]。納入標準：符合NAFLD 診斷標準；BMI 18.5～28 kg/m2。排除標準：其他原因導致的肝?。缓喜⑻悄土繙p低或糖尿?。灰患売H屬罹患2 型糖尿?。灰缽男圆?，拒絕隨訪。另選取同期于本院體檢的與病例組年齡、性別、暴飲暴食、少運動、吸煙相匹配的32 例健康人為對照組。本研究獲得南海區第四人民醫院倫理委員會批準，研究對象在參加試驗前均已了解研究全過程，簽署知情同意書。

1.2 方法 人體指標測量：受試者清晨排空膀胱后，固定專人使用同一測量工具測量并記錄身高、體重，計算體重指數（BMI）=體重（kg）/身高2（m2）。生化指標測量、口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）及胰島素釋放試驗（IRT）：所有受試者夜間禁食12 h，次日清晨6：00-8：00 空腹采集肘靜脈血立即送檢，檢測空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（fasting insulin，FINS）。空腹狀態下行75 g OGTT 及IRT，檢測糖負荷后30 min 血糖（PG30min）和胰島素（INS30min）水平，計算穩態模型評估胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、穩態模型評估胰島β 細胞功能指數（HOMA-β）與早相胰島素分泌指數（ΔI30/ΔG30）。血糖采用葡萄糖氧化酶法檢測，胰島素采用化學發光法檢測，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5；HOMA-β=20×FINS/[（FPG-3.5）]；ΔI30/ΔG30=（INS30min-FINS）/（PG30min-FPG）。隨訪18 個月后重復進行OGTT 及IRT，檢測FPG、FINS、PG30min、INS30min，并比較HOMA-IR、HOMA-β 及ΔI30/ΔG30變化程度。

1.3 統計學處理 采用SPSS 17 軟件對所得數據進行統計分析，應用Kolmogrov-Smirnov 檢驗方法檢驗各變量正態分布情況。符合正態分布的計量資料用（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對t 檢驗；不符合正態分布的計量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗，組內比較采用Wilcoxon 檢驗，計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 兩組性別、年齡、暴飲暴食者比例、少運動者比例及吸煙者比例比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組隨訪前BMI、血糖及胰島素情況比較NAFLD 組BMI、FPG、FINS、PG30min及INS30min均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組隨訪前后胰島素抵抗及胰島β 細胞功能比較 隨訪前后，NAFLD 組HOMA-IR 與ΔI30/ΔG30均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），而兩組HOMA-β 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。NAFLD 組隨訪前后HOMA-IR、HOMA-β 及ΔI30/ΔG30） 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。對照組隨訪前后HOMA-IR、HOMA-β 及ΔI30/ΔG30比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表1 兩組基線資料比較

表2 兩組隨訪前BMI、血糖及胰島素情況比較

表3 兩組隨訪前后胰島素抵抗及胰島β細胞功能比較[M（P25，P75）]

表3（續）

3 討論

肝臟是人體能量代謝的中樞[9]。肝臟脂肪沉積與代謝異常的關系越來越密切，當前對NAFLD的關注已從肝病意義擴展到代謝意義。最近，國際專家共識小組提出用“代謝相關性脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease，MAFLD）”來代替NAFLD[10-11]。

不健康的飲食、久坐不動以及吸煙等生活方式是導致NAFLD 大流行的主要原因，也是胰島素抵抗的危險因素[12-14]。為控制選擇性偏倚，本研究選取的兩組在年齡、性別、生活習慣（如飲食、運動、吸煙）各個重要人群特征上均給予相應的匹配，具有可比性。本研究發現，非肥胖NAFLD 患者BMI、FPG、FINS、PG30min、INS30min、HOMA-IR、ΔI30/ΔG30均高于正常人群，與魏晨敏等[15]研究相似。隨訪前后，NAFLD 組HOMA-IR 與ΔI30/ΔG30均高于對照組（P＜0.05），提示NAFLD 的病理生理機制類似于2 型糖尿病前期；盡管是非肥胖人群，但NAFLD 患者BMI 高于正常人群。文獻[16]顯示，BMI 增加是NAFLD 發病的危險因素。肝臟內脂肪的沉積可能是導致非肥胖NAFLD 患者發生胰島素抵抗的原因。文獻[17]指出，雖然體脂的絕對數量對胰島素敏感性有影響，但是腹腔內脂肪與胰島素抵抗的聯系更密切，并且血糖、胰島素與胰島素抵抗的聯系均強于總脂肪和胰島素抵抗的聯系。胰島素抵抗既是NAFLD 發病的核心機制，亦是2 型糖尿病發病的核心機制。胰島素抵抗要早于2 型糖尿病的發病而出現，而且長期存在[17]。胰島素抵抗最早前兆為餐后高胰島素血癥，繼而空腹高胰島素血癥，最后為高血糖[18]。多數研究認為胰島素抵抗較胰島素分泌缺陷更早發生，當胰島素分泌不足時才發生糖尿病[18]。兩組HOMA-β 比較，差異無統計學意義（P＞0.05），說明非肥胖NAFLD 患者穩態模型下胰島β 細胞功能尚未受損，可能與疾病早期相關。

本研究顯示，隨訪期內胰島素抵抗及胰島功能的變化進展緩慢。隨訪18 個月后，非肥胖NAFLD患者與正常人群的HOMA-IR、HOMA-β 以及ΔI30/ΔG30均無顯著變化。文獻[19]指出，胰島素抵抗在2 型糖尿病病程開始就已進入平臺期，且有報道顯示，β 細胞功能在糖尿病發病前13 年內保持穩定[20]。

本研究的局限性：（1）受單中心研究、非肥胖NAFLD 發病率不高、排除標準多等諸多因素影響，本研究納入樣本量過少；（2）樣本量過少，可致偏倚較大以及混雜因素難以控制；（3）隨訪時間過短，難以準確、客觀反映胰島素抵抗及胰島功能發展的過程。期待加大樣本量，延長隨訪時間加以驗證。

綜上所述，本研究表明非肥胖型NAFLD 患者存在胰島素抵抗，穩態模型下胰島β 細胞功能尚未受損，早相胰島素分泌功能增強。短期內胰島素抵抗及胰島功能的變化進展緩慢。